Segunda-feira, 6 de maio de 2013. - A doença crítica, um exemplo de estresse físico agudo grave, é frequentemente acompanhada de hipercortisolemia, proporcional à gravidade da doença. Essa observação sempre foi atribuída à ativação do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal induzido pelo estresse e à produção de cortisol em resposta ao aumento da corticotrofina.
No entanto, essa resposta ao estresse pode não ser suficiente para melhorar a evolução de pacientes com insuficiência adrenal relativa. Vermes et al. Eles relataram apenas elevação transitória dos níveis de corticotrofina durante doenças críticas, enquanto os níveis de cortisol permaneceram elevados. Essa dissociação paradoxal entre os níveis de cortisol e corticotrofina também foi observada em outras condições de estresse.
Além dos ativadores alternativos da produção de cortisol, como citocinas pró-inflamatórias, outra explicação para o aumento do cortisol com a supressão da corticotrofina poderia ser a menor degradação do cortisol.
As principais vias de depuração do cortisol são o fígado (através das redutases do anel A ) e o rim (através da desidrogenase 11-hidroxiesteroide tipo 2 , que converte cortisol em cortisona). Esta degradação do cortisol é compensada pela sua regeneração a partir da cortisona, via 11 <0215> -Hidroxisteróide desidrogenase tipo 1 (11 <0044> -HSD1) no fígado e tecido adiposo. A regulação dessas enzimas é complexa.
Por outro lado, em pacientes críticos, altos níveis de ácidos biliares circulantes podem ter um poderoso poder supressor sobre a expressão e a atividade de enzimas que metabolizam o cortisol.
Os autores postulam que o metabolismo do cortisol é reduzido durante doenças críticas, contribuindo para a hipercortisolemia sustentada que favorece o feedback negativo da corticotrofina.
Para avaliar as enzimas mais importantes que metabolizam o cortisol, 5 aspectos de seu metabolismo foram testados em 158 pacientes em uma unidade de terapia intensiva (UTI), comparados com 64 controles:
a) níveis diários de corticotrofina e cortisol;
b) depuração plasmática do cortisol, metabolismo e produção durante a infusão de hormônios esteróides marcados com deutério como traçadores;
c) depuração plasmática de 100 mg de hidrocortisona;
d) níveis do metabolito urinário do cortisol e,
e) níveis de RNA mensageiro (mRNA) e proteínas no fígado e tecido adiposo.
Verificou-se que os níveis circulantes de cortisol nos pacientes internados na UTI eram mais altos que nos controles, enquanto os níveis de corticotrofina eram mais baixos. Nos pacientes, a produção de cortisol foi 83% maior, com redução na depuração> 50% durante a infusão dos marcadores e também após a administração de 100 mg de hidrocortisona.
Todos esses fatores representaram um aumento nos níveis plasmáticos de cortisol em um fator de 3, 5 em comparação aos controles. A alteração da depuração do cortisol também foi correlacionada com uma menor resposta do cortisol à estimulação com corticotrofina. A redução no metabolismo do cortisol foi associada à diminuição da inativação do cortisol no fígado e nos rins, como evidenciado pelas quantidades de cortisol urinário, marcadores cinéticos e avaliação de amostras de biópsia hepática.
Neste estudo, níveis elevados de cortisol em pacientes críticos foram apenas parcialmente explicados por um aumento de 83% na produção de cortisol, em comparação aos controles. Como os níveis de corticotrofina eram paradoxalmente baixos no grupo de pacientes, suspeita-se da existência de mecanismos que dependem do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal. Os autores verificaram que a alteração da depuração do cortisol contribuiu para a hipercortisolemia, efeito já observado em estudos realizados na década de 1950, antes da implantação de ITUs.
A redução na depuração do cortisol pode ser explicada pelos níveis suprimidos de redutases do anel A e 11 <0044> -HSD2. Em outras circunstâncias nas quais o metabolismo do cortisol é reduzido, como a deficiência congênita de 11? -HSD2, o feedback negativo do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal resulta em regulação compensatória abaixo da secreção de cortisol, com níveis mais baixos de corticotrofina e atrofia adrenocortical. Níveis elevados de cortisol e produção em pacientes tratados em ITU refletem a presença de estímulos permanentes da secreção de cortisol.
Na presença de baixos níveis de corticotrofina, uma explicação pode ser o aumento da sensibilidade à corticotrofina. No entanto, os autores consideram que isso parece impossível durante doenças críticas, uma vez que a resposta do cortisol à estimulação com corticotrofina não aumenta. Provavelmente, dizem eles, existem outras substâncias envolvidas, como neuropeptídeos, catecolaminas ou citocinas, especialmente porque os níveis de citocinas foram muito altos e correlacionados positivamente com a produção de cortisol.
O papel das citocinas também foi corroborado pelo achado de que apenas pacientes com inflamação pronunciada apresentaram um nível de produção de cortisol mais alto do que os controles, enquanto a liberação de cortisol foi suprimida, independentemente do estado inflamatório. Os autores afirmam que em pacientes com depuração reduzida de cortisol, ainda é necessário investigar se a atrofia adrenocortical está associada a uma redução sustentada na ativação dos receptores de corticotrofina nas células adrenocorticais.
No entanto, eles observam que esse mecanismo explicaria a alta incidência de instabilidade vascular adrenal em pacientes cirúrgicos com doença crítica prolongada ", o que é apoiado por nossa observação de que pacientes que ao menos respondem à estimulação com corticotrofina tiveram produção e depuração mais baixa de cortisol, apesar de um nível semelhante de cortisol basal, em comparação com outros pacientes ".
Embora cada estudo separado indique isso, a corroboração dos achados através do uso de múltiplas abordagens ajuda a tirar conclusões. A excreção urinária de cortisol foi elevada em pacientes críticos, mas os níveis do metabolito do cortisol eram normais ou baixos, apesar do aumento da produção de cortisol; Esse padrão é bem diferente do padrão da síndrome de Cushing.
Em pacientes gravemente enfermos, a quantidade de metabólitos do cortisol na urina indica uma atividade mais baixa das redutases do anel A e a supressão líquida da passagem do cortisol para a cortisona. Essa interpretação foi confirmada pelos baixos níveis de mRNA e proteína e pela baixa atividade das redutases do anel A em amostras de biópsia hepática.
Os autores lamentam não ter tido amostras renais para quantificar os níveis de 11? -HSD2, mas em pacientes críticos, o estudo com isótopos estáveis mostrou uma alteração na produção de cortisona, indicando que a atividade de 11? -HSD2 foi suprimido
Por outro lado, a atividade da proteína 11? -HSD1 e da enzima nas amostras de biópsia e a geração de cortisol D3 in vivo não foram alteradas, portanto, é impossível que a regeneração alterada do cortisol da A cortisona representa algum papel nos pacientes. "Embora teoricamente a hipoperfusão de órgãos que metabolizam o cortisol possa reduzir a degradação do cortisol", dizem os autores, "esse fator não explica nossas descobertas.
Em contraste, sabe-se que os ácidos biliares são inibidores e supressores competitivos da transcrição de enzimas metabolizadoras de cortisol. Essas observações em pacientes e animais com colestase explicam a inibição do metabolismo dos glicocorticóides pelos ácidos biliares.
A correlação negativa entre a expressão e a atividade das redutases do anel A e os níveis circulantes de ácido biliar indica que em pacientes críticos altos níveis de ácidos biliares podem reduzir o metabolismo do cortisol, hipótese que ainda não foi confirmada por outras investigações ".
Entre as limitações de seu estudo, os pesquisadores mencionam:
Primeiro, poderia ter sido ideal documentar todas as mudanças em uma única população de pacientes que não eram possíveis, em parte por razões éticas. No entanto, eles afirmam que os 5 grupos de pacientes foram comparados e os resultados de todos os estudos corroboraram sua hipótese de redução da degradação do cortisol.
Segundo, amostras de biópsia foram obtidas em autópsias, o que poderia ter produzido erros. No entanto, eles dizem que a redução da depuração de cortisol também foi observada em pacientes que sobreviveram.
Esses achados têm consequências clínicas.
"Nossos dados indicam que uma resposta baixa de cortisol à estimulação com corticotrofina não reflete necessariamente insuficiência adrenal".
A existência de hipercortisolemia durante a doença crítica derivada da redução da degradação do cortisol "modifica nosso conhecimento da resposta ao estresse".
A menor inativação do cortisol pode ser importante não apenas para aumentar seus níveis circulantes, mas também para aumentar os níveis e a atividade de cortisol em tecidos vitais que expressam enzimas inibidoras. Mas, na prática, os dados indicam que as "doses de estresse" da hidrocortisona (200 mg / dia), usadas para substituir a produção de cortisol em pacientes críticos com suspeita de insuficiência adrenal, estão em menos 3 vezes mais.
Finalmente, eles dizem, "nossos dados indicam que uma baixa resposta do cortisol à estimulação com corticotrofina não reflete necessariamente a insuficiência adrenal, uma vez que a produção de cortisol em pacientes críticos não é subnormal e a supressão da depuração do cortisol mantém hipercortisolemia. "Portanto, nossos resultados podem ajudar a explicar por que os estudos que investigam o efeito da administração diária de 200 mg de hidrocortisona em pacientes com sepse (com base na baixa resposta do cortisol à estimulação da corticotrofina) deu resultados conflitantes ".
Finalmente, os autores concluem que em pacientes críticos internados na UTI, os níveis anormais de cortisol no sangue podem ser explicados pela redução no seu metabolismo. Esse achado tem implicações potenciais para o diagnóstico de insuficiência adrenal e seu tratamento em pacientes internados na UTI.
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No entanto, essa resposta ao estresse pode não ser suficiente para melhorar a evolução de pacientes com insuficiência adrenal relativa. Vermes et al. Eles relataram apenas elevação transitória dos níveis de corticotrofina durante doenças críticas, enquanto os níveis de cortisol permaneceram elevados. Essa dissociação paradoxal entre os níveis de cortisol e corticotrofina também foi observada em outras condições de estresse.
Além dos ativadores alternativos da produção de cortisol, como citocinas pró-inflamatórias, outra explicação para o aumento do cortisol com a supressão da corticotrofina poderia ser a menor degradação do cortisol.
As principais vias de depuração do cortisol são o fígado (através das redutases do anel A ) e o rim (através da desidrogenase 11-hidroxiesteroide tipo 2 , que converte cortisol em cortisona). Esta degradação do cortisol é compensada pela sua regeneração a partir da cortisona, via 11 <0215> -Hidroxisteróide desidrogenase tipo 1 (11 <0044> -HSD1) no fígado e tecido adiposo. A regulação dessas enzimas é complexa.
Por outro lado, em pacientes críticos, altos níveis de ácidos biliares circulantes podem ter um poderoso poder supressor sobre a expressão e a atividade de enzimas que metabolizam o cortisol.
Os autores postulam que o metabolismo do cortisol é reduzido durante doenças críticas, contribuindo para a hipercortisolemia sustentada que favorece o feedback negativo da corticotrofina.
Métodos
Para avaliar as enzimas mais importantes que metabolizam o cortisol, 5 aspectos de seu metabolismo foram testados em 158 pacientes em uma unidade de terapia intensiva (UTI), comparados com 64 controles:
a) níveis diários de corticotrofina e cortisol;
b) depuração plasmática do cortisol, metabolismo e produção durante a infusão de hormônios esteróides marcados com deutério como traçadores;
c) depuração plasmática de 100 mg de hidrocortisona;
d) níveis do metabolito urinário do cortisol e,
e) níveis de RNA mensageiro (mRNA) e proteínas no fígado e tecido adiposo.
Resultados
Verificou-se que os níveis circulantes de cortisol nos pacientes internados na UTI eram mais altos que nos controles, enquanto os níveis de corticotrofina eram mais baixos. Nos pacientes, a produção de cortisol foi 83% maior, com redução na depuração> 50% durante a infusão dos marcadores e também após a administração de 100 mg de hidrocortisona.
Todos esses fatores representaram um aumento nos níveis plasmáticos de cortisol em um fator de 3, 5 em comparação aos controles. A alteração da depuração do cortisol também foi correlacionada com uma menor resposta do cortisol à estimulação com corticotrofina. A redução no metabolismo do cortisol foi associada à diminuição da inativação do cortisol no fígado e nos rins, como evidenciado pelas quantidades de cortisol urinário, marcadores cinéticos e avaliação de amostras de biópsia hepática.
Comentários
Neste estudo, níveis elevados de cortisol em pacientes críticos foram apenas parcialmente explicados por um aumento de 83% na produção de cortisol, em comparação aos controles. Como os níveis de corticotrofina eram paradoxalmente baixos no grupo de pacientes, suspeita-se da existência de mecanismos que dependem do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal. Os autores verificaram que a alteração da depuração do cortisol contribuiu para a hipercortisolemia, efeito já observado em estudos realizados na década de 1950, antes da implantação de ITUs.
A redução na depuração do cortisol pode ser explicada pelos níveis suprimidos de redutases do anel A e 11 <0044> -HSD2. Em outras circunstâncias nas quais o metabolismo do cortisol é reduzido, como a deficiência congênita de 11? -HSD2, o feedback negativo do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal resulta em regulação compensatória abaixo da secreção de cortisol, com níveis mais baixos de corticotrofina e atrofia adrenocortical. Níveis elevados de cortisol e produção em pacientes tratados em ITU refletem a presença de estímulos permanentes da secreção de cortisol.
Na presença de baixos níveis de corticotrofina, uma explicação pode ser o aumento da sensibilidade à corticotrofina. No entanto, os autores consideram que isso parece impossível durante doenças críticas, uma vez que a resposta do cortisol à estimulação com corticotrofina não aumenta. Provavelmente, dizem eles, existem outras substâncias envolvidas, como neuropeptídeos, catecolaminas ou citocinas, especialmente porque os níveis de citocinas foram muito altos e correlacionados positivamente com a produção de cortisol.
O papel das citocinas também foi corroborado pelo achado de que apenas pacientes com inflamação pronunciada apresentaram um nível de produção de cortisol mais alto do que os controles, enquanto a liberação de cortisol foi suprimida, independentemente do estado inflamatório. Os autores afirmam que em pacientes com depuração reduzida de cortisol, ainda é necessário investigar se a atrofia adrenocortical está associada a uma redução sustentada na ativação dos receptores de corticotrofina nas células adrenocorticais.
No entanto, eles observam que esse mecanismo explicaria a alta incidência de instabilidade vascular adrenal em pacientes cirúrgicos com doença crítica prolongada ", o que é apoiado por nossa observação de que pacientes que ao menos respondem à estimulação com corticotrofina tiveram produção e depuração mais baixa de cortisol, apesar de um nível semelhante de cortisol basal, em comparação com outros pacientes ".
Embora cada estudo separado indique isso, a corroboração dos achados através do uso de múltiplas abordagens ajuda a tirar conclusões. A excreção urinária de cortisol foi elevada em pacientes críticos, mas os níveis do metabolito do cortisol eram normais ou baixos, apesar do aumento da produção de cortisol; Esse padrão é bem diferente do padrão da síndrome de Cushing.
Em pacientes gravemente enfermos, a quantidade de metabólitos do cortisol na urina indica uma atividade mais baixa das redutases do anel A e a supressão líquida da passagem do cortisol para a cortisona. Essa interpretação foi confirmada pelos baixos níveis de mRNA e proteína e pela baixa atividade das redutases do anel A em amostras de biópsia hepática.
Os autores lamentam não ter tido amostras renais para quantificar os níveis de 11? -HSD2, mas em pacientes críticos, o estudo com isótopos estáveis mostrou uma alteração na produção de cortisona, indicando que a atividade de 11? -HSD2 foi suprimido
Por outro lado, a atividade da proteína 11? -HSD1 e da enzima nas amostras de biópsia e a geração de cortisol D3 in vivo não foram alteradas, portanto, é impossível que a regeneração alterada do cortisol da A cortisona representa algum papel nos pacientes. "Embora teoricamente a hipoperfusão de órgãos que metabolizam o cortisol possa reduzir a degradação do cortisol", dizem os autores, "esse fator não explica nossas descobertas.
Em contraste, sabe-se que os ácidos biliares são inibidores e supressores competitivos da transcrição de enzimas metabolizadoras de cortisol. Essas observações em pacientes e animais com colestase explicam a inibição do metabolismo dos glicocorticóides pelos ácidos biliares.
A correlação negativa entre a expressão e a atividade das redutases do anel A e os níveis circulantes de ácido biliar indica que em pacientes críticos altos níveis de ácidos biliares podem reduzir o metabolismo do cortisol, hipótese que ainda não foi confirmada por outras investigações ".
Entre as limitações de seu estudo, os pesquisadores mencionam:
Primeiro, poderia ter sido ideal documentar todas as mudanças em uma única população de pacientes que não eram possíveis, em parte por razões éticas. No entanto, eles afirmam que os 5 grupos de pacientes foram comparados e os resultados de todos os estudos corroboraram sua hipótese de redução da degradação do cortisol.
Segundo, amostras de biópsia foram obtidas em autópsias, o que poderia ter produzido erros. No entanto, eles dizem que a redução da depuração de cortisol também foi observada em pacientes que sobreviveram.
Esses achados têm consequências clínicas.
"Nossos dados indicam que uma resposta baixa de cortisol à estimulação com corticotrofina não reflete necessariamente insuficiência adrenal".
A existência de hipercortisolemia durante a doença crítica derivada da redução da degradação do cortisol "modifica nosso conhecimento da resposta ao estresse".
A menor inativação do cortisol pode ser importante não apenas para aumentar seus níveis circulantes, mas também para aumentar os níveis e a atividade de cortisol em tecidos vitais que expressam enzimas inibidoras. Mas, na prática, os dados indicam que as "doses de estresse" da hidrocortisona (200 mg / dia), usadas para substituir a produção de cortisol em pacientes críticos com suspeita de insuficiência adrenal, estão em menos 3 vezes mais.
Finalmente, eles dizem, "nossos dados indicam que uma baixa resposta do cortisol à estimulação com corticotrofina não reflete necessariamente a insuficiência adrenal, uma vez que a produção de cortisol em pacientes críticos não é subnormal e a supressão da depuração do cortisol mantém hipercortisolemia. "Portanto, nossos resultados podem ajudar a explicar por que os estudos que investigam o efeito da administração diária de 200 mg de hidrocortisona em pacientes com sepse (com base na baixa resposta do cortisol à estimulação da corticotrofina) deu resultados conflitantes ".
Finalmente, os autores concluem que em pacientes críticos internados na UTI, os níveis anormais de cortisol no sangue podem ser explicados pela redução no seu metabolismo. Esse achado tem implicações potenciais para o diagnóstico de insuficiência adrenal e seu tratamento em pacientes internados na UTI.
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