A interleucina-6 é uma das moléculas sinalizadoras mais importantes produzidas pelas células no sistema imunológico. Embora a interleucina-6 tenha efeito multidirecional, sua principal tarefa é coordenar o processo inflamatório no organismo, durante o qual sua concentração aumenta em até 100 vezes.
Índice:
- Interleucina-6 - papel no corpo
- Interleucina-6 - mecanismo de ativação
- Interleucina-6 - metabolismo do ferro
- Interleucina-6 - doenças autoimunes
- Interleucina-6 - obesidade e outras doenças metabólicas
- Interleucina-6 - transtornos mentais
- Interleucina-6 - determinação em laboratório
- Interleucina-6 - determinação em laboratório
- Interleucina-6 - terapias direcionadas
A interleucina-6 (abreviada como IL-6) é uma molécula sinalizadora pertencente ao grupo das citocinas. A IL-6 é produzida e secretada principalmente por células do sistema imunológico, como:
- monócitos
- macrófagos
- linfócitos
Além disso, células não imunes, como:
- fibroblastos
- queratinócitos
- condrócitos
- osteoblastos
- endotélio
Além disso, algumas células cancerosas podem produzir IL-6.
Interleucina-6 - papel no corpo
A IL-6 foi identificada pela primeira vez como um fator de diferenciação de células B. Estudos posteriores mostraram que a IL-6 tem mais efeitos multidirecionais e sistêmicos, como:
- iniciar e desenvolver uma resposta inflamatória
- induzindo a síntese de proteínas, o chamado fase aguda
- estimulação de células-tronco da medula óssea, especialmente das linhas de granulócitos e macrófagos
- regulação do metabolismo ósseo pela ativação de osteoclastos
- ativação e diferenciação de células T
- estimulação do eixo hipotálamo-pituitária-adrenal (HPA)
- induzindo um efeito pirogênico pelo aumento da temperatura corporal e estimulando a produção de prostaglandinas
Curiosamente, a IL-6 demonstrou ser uma citocina de dupla atividade, o que significa que, por um lado, pode apresentar efeitos antiinflamatórios ao ativar o chamado via de sinalização clássica, está então envolvida na proliferação de células epiteliais intestinais e inibe sua morte programada (apoptose). Por outro lado, causa um efeito pró-inflamatório ao ativar o chamado vias de sinalização e, em seguida, ativa o sistema imunológico.
Em condições fisiológicas, o nível de IL-6 no sangue é baixo. O principal fator que estimula a produção de IL-6 são antígenos bacterianos (por exemplo, LPS) e virais. Após infecção microbiana ou dano de tecido causado por, por exemplo, trauma, uma resposta imunológica aguda se desenvolve e o nível de IL-6 aumenta rapidamente.
Interleucina-6 - mecanismo de ativação
Os antígenos microbianos são reconhecidos por receptores celulares TLR (receptores Toll-like) encontrados, entre outros, em na superfície dos macrófagos. Além disso, agentes não infecciosos, como danos aos tecidos causados por queimaduras, podem induzir a lise celular, que também pode ser reconhecida por TLRs. Uma consequência da ativação de TLR que induz a expressão de IL-6 na célula.
O fígado há muito é considerado o principal órgão-alvo da IL-6. O fígado reage rapidamente à presença de IL-6 por meio da síntese de proteínas, o chamado fase aguda, que inclui: proteína C reativa (PCR), amiloide A sérico (SAA), fibrinogênio, hepcidina, haptoglobina e alfa-1-antitripsina. Portanto, na prática clínica, os níveis sanguíneos de proteínas de fase aguda são usados para avaliar a gravidade da inflamação.
A IL-6 então ativa várias células imunológicas, como células T e B, que se transformam em células plasmáticas produtoras de anticorpos. Quando a IL-6 atinge a medula óssea, ela estimula a diferenciação das células-tronco do sangue, incluindo maturação de megacariócitos que liberam plaquetas. O aumento das plaquetas é característico da inflamação.
Por meio dos mecanismos mencionados, a IL-6 inicia e regula a resposta inflamatória aguda e facilita sua progressão para a fase persistente. O prolongamento da fase persistente resulta no acúmulo de células do sistema imunológico nos tecidos e sua destruição. Assim, a produção de IL-6 deve ser rigorosamente regulada, pois sua quantidade incorreta pode resultar no desenvolvimento de doenças inflamatórias, como câncer ou doenças autoimunes.
Interleucina-6 - metabolismo do ferro
A IL-6 induz a produção de hepcidina, que influencia a regulação dos níveis de ferro por influenciar os mecanismos de transporte do ferro. Dessa forma, a hepcidina inibe a liberação de ferro de macrófagos e hepatócitos, bem como sua reabsorção no intestino.
Esse mecanismo tem sua justificativa biológica, pois durante a infecção, a deficiência de ferro limita a multiplicação dos microrganismos e é um dos mecanismos de defesa anti-infecciosa.
A consequência da inflamação prolongada e do excesso de hepcidina é a anemia associada a doenças crônicas.
Interleucina-6 - doenças autoimunes
A IL-6 facilita o desenvolvimento da resposta imune adquirida e direciona seu curso. Diferentes populações de linfócitos Th (auxiliares) desempenham um papel importante na resposta imune e, quando ativadas por citocinas apropriadas, podem se diferenciar em uma direção específica da resposta imune.
A IL-6 induz a diferenciação de linfócitos Th em linfócitos Th17, o que contribui para a proteção contra infecções bacterianas ou fúngicas. Por outro lado, a IL-6 inibe a diferenciação em linfócitos Th1 que desempenham um papel na homeostase imunológica.
Acredita-se que o distúrbio da regulação em favor dos linfócitos Th17 esteja envolvido no desenvolvimento de doenças autoimunes, pois perturba a tolerância imunológica aos próprios tecidos. Portanto, embora a IL-6 possa ser protetora em muitas doenças infecciosas, sua atividade parece ser a chave para a compreensão do patomecanismo das doenças autoimunes.
Essas observações são confirmadas por estudos em camundongos e humanos nos quais o bloqueio da produção de IL-6 reduz a suscetibilidade à doença de Castleman, artrite reumatóide ou lúpus eritematoso sistêmico.
Interleucina-6 - obesidade e outras doenças metabólicas
Atualmente, postula-se que a obesidade é uma doença acompanhada de inflamação crônica de baixo grau. Macrófagos pró-inflamatórios encontrados no tecido adiposo patológico são uma das fontes mais importantes de IL-6 em pessoas com excesso de peso corporal.
Derivada do tecido adiposo, a IL-6 pode ter um efeito adverso no metabolismo corporal, entre outros. por excesso de lipólise e liberação de triglicerídeos e diminuição da sensibilidade à insulina. Foi demonstrado que a concentração de IL-6 no sangue está fortemente correlacionada com obesidade, resistência à insulina e síndrome metabólica.
Interleucina-6 - transtornos mentais
Muitas vezes, as pessoas com doenças autoimunes ou metabólicas sofrem de fadiga crônica, distúrbios do sono e sonolência diurna excessiva.
Um dos motivos pode ser a ativação da via imunoinflamatória iniciada pela IL-6, que atua como elo entre o sistema imunológico e o sistema nervoso. Portanto, ele tem a capacidade de regular a economia neuro-hormonal.
Curiosamente, a concentração de IL-6 no corpo está sincronizada com o ritmo circadiano, onde sua concentração é menor durante o dia e maior à noite. Isso pode explicar parte da ocorrência de sonolência em seus níveis não fisiológicos ao longo do dia.
A capacidade da inflamação, em particular da IL-6, de afetar o nível de neurotransmissores como a serotonina, levou à suposição de que citocinas pró-inflamatórias podem estar associadas a transtornos mentais, como depressão ou esquizofrenia. IL-6 pode afetar as vias metabólicas no cérebro por:
- ativação do eixo hipotálamo-pituitária-adrenal (HPA), que resulta no aumento da secreção do hormônio do estresse - cortisol.
- redução do nível de serotonina e melatonina como resultado da mudança do triptofano para a via da quinurenina (o triptofano é um precursor para a síntese de serotonina e, em seguida, melatonina)
- neurogênese, ou seja, o processo de criação de novas células nervosas (especialmente dentro do hipocampo)
Foi demonstrado que as pessoas que sofrem de depressão aumentam a atividade das células do sistema imunológico e aumentam a concentração de IL-6 no sangue.
Essas observações também são confirmadas por estudos em ratos de laboratório, aos quais foram administradas por via subcutânea certas misturas de citocinas.
Em roedores, causou sintomas típicos de depressão - fadiga, insônia e falta de apetite. Na literatura científica, isso é chamado de "teoria inflamatória da depressão".
Foi demonstrado que níveis mais elevados de IL-6 na infância (que podem resultar, por exemplo, de experiências traumáticas) estão associados a um risco aumentado de desenvolver depressão e psicose na idade adulta. Níveis elevados de IL-6 também são observados em pessoas com esquizofrenia grave e transtorno bipolar. Curiosamente, seu nível cai significativamente após o tratamento e em remissão.
Interleucina-6 - determinação em laboratório
Estudos mostram que o aumento na concentração de citocinas pró-inflamatórias, incluindo IL-6, é 2 a 4 vezes maior em idosos do que em jovens. Esse fenômeno é chamado de "inflamação", que é a inflamação que acompanha o envelhecimento.
Embora a base molecular desse fenômeno ainda não tenha sido elucidada, acredita-se que possa resultar, entre outros, de mudanças na concentração dos hormônios sexuais com a idade, pois a produção de IL-6 é dependente deles.
Níveis aumentados de IL-6 no sangue são observados em pacientes na pós-menopausa e andropausa. Acredita-se que o aumento da concentração de IL-6 com a idade pode ser uma das causas dos distúrbios do envelhecimento que se assemelham a sintomas de inflamação crônica, como osteoporose, anemia ou aumento da proteína CRP.
Interleucina-6 - determinação em laboratório
Em condições inflamatórias, a concentração de IL-6 pode aumentar até 100 vezes, portanto, sua concentração no sangue pode ser um indicador sensível, mas não específico, de inflamação. A concentração de IL-6 é determinada a partir do sangue venoso em jejum.
A concentração de IL-6 pode aumentar em:
- em doenças autoimunes, por exemplo, artrite reumatóide, artrite idiopática juvenil, doenças inflamatórias do intestino
- neoplásico, por exemplo, câncer colorretal, câncer de fígado, linfomas
- doenças neurodegenerativas, por exemplo, doença de Alzheimer
- doenças pulmonares, como asma
- infecções bacterianas e virais
- doenças metabólicas, por exemplo, obesidade, diabetes tipo 2, síndrome metabólica
- anemia de doença crônica
- transtornos mentais, por exemplo, depressão, esquizofrenia
- osteoporose
- trombose
- reações de rejeição de transplante
- complicações obstétricas
A avaliação da concentração de IL-6 no sangue na prática clínica permite:
- avaliação da gravidade da infecção
- diagnóstico de sepse, especialmente em recém-nascidos
- avaliação do prognóstico na pancreatite aguda e pneumonia
- avaliação precoce de risco de rejeição de transplante
- monitorar a condição do paciente após as operações
- monitoramento da gravidez ameaçada
Interleucina-6 - terapias direcionadas
Dado que a inflamação mediada por IL-6 está associada a muitas doenças crônicas, pode ser um importante alvo terapêutico. T.
ocilizumab é um anticorpo IgG monoclonal humanizado dirigido contra o receptor IL-6. Ao se ligar ao receptor, o tocilizumabe bloqueia sua sinalização por meio da IL-6.
Os ensaios clínicos com tocilizumab começaram no final da década de 1990 e foi aprovado oficialmente para o tratamento da doença de Castleman no Japão em 2005.
Desde então, o tocilizumabe foi adotado como terapia biológica de primeira linha para o tratamento da artrite reumatóide moderada a grave em mais de 100 países e para a artrite idiopática juvenil no Japão, Índia, Estados Unidos e União Europeia.
Os ensaios clínicos estão em andamento para avaliar a eficácia do tocilizumabe em outras doenças crônicas.
Outro anticorpo que bloqueia a via da IL-6 é o sirukumab, que atualmente passa por ensaios clínicos no tratamento de transtornos depressivos.
Literatura:
- Gołąb J., Jakubisiak M., Stokłosa T., Lasek W. Immunology. PWN 2012
- Borovcanin M. M. e outros Interleucina-6 na Esquizofrenia - Existe uma Relevância Terapêutica? Frente do Psiquiatra. 2017, 8, 221.
- Grygiel-Górniak B. e Puszczewicz M. Fadiga e interleucina 6 - relação multifacetada. Rheumatology 2015, 53, 4, 207-212.
- Narazaki M. e Kishimoto T. The Two-Faced Cytokine IL-6 in Host Defense and Diseases. Int J Mol Sci. 2018, 19 (11), 3528.
- Kontny E. e Maśliński W. Interleukina 6 - significado biológico e papel na patogênese da artrite reumatóide. Rheumatology 2009, 47, 1, 24-33.
- Czepulis N. e Wieczorowska-Tobis K. Interleukin 6 e longevidade. Nowiny Lekarskie 2013, 82, 1, 97-100.
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