Até poucos anos atrás, os pacientes com atrofia muscular espinhal só podiam participar de ensaios clínicos de novos medicamentos, fazer fisioterapia e tratamentos para melhorar a qualidade de vida - e esperar que alguém finalmente desenvolvesse uma terapia eficaz. Eles vivem para ver: recentemente, o desenvolvimento da SMA pode ser interrompido, porque está disponível um medicamento que retarda o curso da doença e dá a muitos pacientes esperança de independência.
Existe uma cura eficaz para a SMA, anunciaram recentemente os pesquisadores. No entanto, a história do tratamento da atrofia muscular espinhal não é longa - há anos se busca uma cura eficaz para a doença.
A SMA é uma das doenças raras que podem aparecer em bebês, mas não pode ser detectada em nenhum exame de ultrassom solicitado a mulheres grávidas durante a gravidez. Na sua forma aguda, aparece nas primeiras semanas ou meses de vida.
Os pais percebem que o bebê, que até então vinha se desenvolvendo harmoniosamente, de repente começa a se cansar com facilidade, suga e respira com dificuldade, chora muito baixinho, ou até grita, porque não tem forças para mais nada. A doença também se desenvolve em crianças mais velhas, bem como em adolescentes e adultos (e quanto mais tarde os primeiros sintomas aparecem, geralmente mais brando).
Pacientes com atrofia muscular espinhal perdem gradualmente a capacidade de controlar seu próprio corpo à medida que seus músculos se tornam cada vez mais fracos. A maioria deles fica confinada a uma cadeira de rodas depois de algum tempo e precisa de ajuda em todas as atividades, mesmo nas mais simples.
Todos esses sintomas são causados por uma deficiência na produção da proteína SMN (responsável pelo bom funcionamento dos neurônios motores), que ocorre devido a um erro no gene SMN1 localizado no 5º cromossomo. Quando não há quantidade suficiente dessa proteína, os neurônios morrem e os músculos começam a atrofiar, levando à paralisia parcial ou mesmo completa.
Na Polônia, uma em cada 35 pessoas tem uma mutação no gene responsável pela codificação da proteína SMN.Se ambos os pais têm, o risco de seu filho ter SMA é de 25 por cento. Estima-se que a cada ano em nosso país nasçam 40 bebês com atrofia muscular espinhal.
Conforto de vida para pacientes com SMA
Os sintomas da atrofia muscular espinhal são conhecidos há séculos, e a primeira descrição oficial da doença conhecida pela medicina data de 1891 - então o neurologista austríaco Guido Werdnig descreveu sua forma infantil. Como uma descrição semelhante foi escrita quase simultaneamente por outro neurologista, o alemão Johann Hoffmann, essa forma de SMA também é conhecida como síndrome de Werdnig-Hoffmann.
Por muitos anos não houve tratamento eficaz. A fim de proporcionar conforto de vida aos pacientes e, em algumas formas da doença, também prolongar o tempo em que ficam relativamente independentes, foi instituído tratamento sintomático: fisioterapia, tratamento ortopédico e suporte respiratório. Enquanto o paciente caminhava, o objetivo da terapia era prolongar esse estado o máximo possível, melhorando - por meio da reabilitação individual diária - a força muscular, a eficiência respiratória - e evitando contraturas articulares.
Muito, entretanto, dependia da condição do paciente e do grau de incapacidade dele. No caso de pessoas cuja doença estava completamente imobilizada, foram feitos esforços para prevenir o desenvolvimento de escoliose, contraturas e insuficiência respiratória.
Dificuldades em tratar SMA
A base genética da SMA foi descrita em 2005 e, desde então, o trabalho com drogas que poderiam reverter a deficiência da proteína SMN está em pleno andamento. Várias substâncias foram testadas para tratar a atrofia muscular espinhal, tanto aquelas destinadas a reparar um gene "defeituoso" quanto aquelas que aumentariam a quantidade da proteína SMN.
Compostos químicos que aumentaram a atividade do gene SMN2 (o gene gêmeo SMN1, que também produz a proteína SMN, mas em quantidades insuficientes) foram experimentados com - hormônio do crescimento, prolactina, medicamentos usados para tratar câncer ou medicamentos da classe dos inibidores da histona desacetilase são apenas alguns deles.
Os pesquisadores também examinaram polifenóis naturais (curcumina, resveratol), aminoglicosídeos e substâncias que ajudaram em casos semelhantes em animais - butirato de sódio e fenilbutirato de sódio. Acabou de se descobrir que alguns pacientes são ajudados pelo ácido valpróico combinado com L-carnitina: infelizmente, descobriu-se que na maioria dos casos esta substância também não tem efeito.
Também havia esperança para o hormônio TRH, que deveria prevenir a morte de neurônios, e uma substância que tem sido usada com sucesso para tratar a esclerose lateral amiotrófica - estes também se mostraram estéreis, assim como células-tronco induzidas.
Novas perspectivas no tratamento da SMA
Quase 120 anos depois que a doença foi descrita pela primeira vez, uma luz apareceu no túnel: os cientistas começaram a se perguntar se seria possível modificar a montagem do gene SMN2 para codificar mais da proteína SMN. Durante a pesquisa, observou-se que tais propriedades apresentam uma série de substâncias, entre elas aminoglicosídeos e antibióticos do grupo das tetraciclinas.
Em 2008, descobriu-se que o gene SMN2 pode ser modificado com a ajuda de oligonucleotídeos sintéticos. Cinco anos depois, começaram os ensaios clínicos da primeira substância medicamentosa contendo nucleotídeos sintéticos, o que despertou grandes esperanças nos especialistas.
Logo, outras moléculas também foram investigadas: branaplam (aumentando o nível da proteína SMN modificando a montagem do pré-mRNA do gene SMN2, RG7800 (que modificou a montagem do gene SMN2 para que quantidades significativas da proteína SMN ausente fossem formadas) e uma substância chamada risdiplam, que aumentou significativamente a quantidade de Proteínas SMN em todos os tecidos.
Atualmente, o branaplam ainda está em fase de pesquisa, enquanto os resultados da pesquisa sobre o risdiplam são tão promissores que o fabricante da substância já solicitou nos EUA aprovação para o tratamento de todas as formas de SMA. Na fase de ensaio clínico, entretanto, há duas moléculas que atuam no fortalecimento dos músculos dos pacientes com AME: reldesemtiv e SRK-015.
Sucesso no tratamento de SMA
23 de dezembro de 2016 é um marco no tratamento da SMA: neste dia, o fabricante do medicamento à base de nucleotídeos sintéticos recebeu a aprovação da American Food and Drug Administration (FDA) para introduzir essa substância no tratamento de todas as formas da doença nos EUA e países que se aplicam diretamente à decisão do FDA.
Em 30 de dezembro de 2017, decisão semelhante foi emitida pela Comissão Europeia, aprovando o medicamento para o tratamento de todas as formas de SMA em países da UE. O primeiro paciente polonês foi incluído no programa de medicamentos em 27 de fevereiro de 2019. Atualmente, conforme enfatizado pelo prof. dr hab. n. med. Maria Mazurkiewicz-Bełdzińska, chefe do Departamento de Neurologia do Desenvolvimento da Universidade Médica de Gdańsk, o tratamento cobre todos os pacientes poloneses com SMA, independentemente de sua idade e tipo de doença.
O que sabemos sobre esta droga? É um oligonucleotídeo, um fragmento de DNA sintético. A molécula desta substância é tão grande que não atravessa a barreira hematoencefálica, por isso a droga deve ser administrada diretamente no líquido cefalorraquidiano que circunda a medula espinhal - só esta forma de aplicação a torna capaz de atingir os neurônios motores que fazem parte da medula espinhal cordão.
Após a administração, penetra no núcleo celular dos neurônios motores e modifica a montagem do gene SMN2 de tal forma que passa a codificar mais do que antes da proteína SMN, "assumindo" a função do gene SMN1. A terapia em combinação com a reabilitação diária inibe o progresso da doença e melhora a saúde de muitos pacientes. Mas nem todos: como o Prof. dr hab. n.med. Maria Mazurkiewicz-Bełdzińska, a droga não é capaz de restaurar a eficiência das pessoas cujo sistema nervoso está danificado devido à progressão da SMA e que não são capazes de mover os músculos por conta própria.
No entanto, a administração do fármaco quando o paciente ainda está relativamente apto e, portanto, no início da doença, permite modular o gene danificado de forma a prevenir novas alterações degenerativas.
Ao administrar o medicamento a crianças antes do aparecimento dos primeiros sintomas, o desenvolvimento da forma mais grave da doença - SMA01, também pode ser evitado. Isso foi confirmado pelo estudo NURTURE realizado desde 2015, que incluiu recém-nascidos com atrofia muscular espinhal geneticamente comprovada que ainda não haviam desenvolvido os sintomas da doença - cada uma das 25 crianças em tratamento precoce pode sentar-se sem apoio e 22 delas são capazes de caminhar independentemente .
A maioria dessas crianças adquiriu essas habilidades ao mesmo tempo que crianças saudáveis. Portanto, tanto os médicos quanto os pais de crianças com SMA estão convocando todos os recém-nascidos a fazerem o exame de SMA, graças ao qual crianças doentes podem receber o medicamento na primeira semana de vida.
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Nossa, Aneta, você quase não tem músculos, e consegue! Terapia genética para SMAA partir de maio de 2019, uma substância medicamentosa para terapia gênica em crianças de até 2 anos de idade também estará disponível nos EUA. Essa substância contém vírus da família scAAV9 - após a administração, eles entram nas células dos neurônios motores, transmitindo para o núcleo uma sequência de DNA sintético correspondente ao gene SMN1. A codificação da proteína SMN ausente começa quase imediatamente e seu nível aumenta significativamente nos próximos dias - razão pela qual esta droga é especialmente eficaz no tratamento de bebês, pois eles desenvolvem a doença mais rapidamente. O medicamento só pode ser administrado uma vez, pois depois de aplicado o organismo desenvolve imunidade permanente ao vírus. Não pode ser tomado por pessoas imunes a este vírus (as estimativas mostram que até 50% dos adultos apresentam imunidade). Atualmente, o medicamento é administrado por via intravenosa, e o fabricante está trabalhando em um formulário para administração por punção lombar, e o procedimento de homologação do medicamento está em andamento na União Europeia.
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