Novas terapias na SMA. Eventualmente, a doença pode ser interrompida

Até poucos anos atrás, os pacientes com atrofia muscular espinhal só podiam participar de ensaios clínicos de novos medicamentos, fazer fisioterapia e tratamentos para melhorar a qualidade de vida - e esperar que alguém finalmente desenvolvesse uma terapia eficaz. Eles vivem para ver: recentemente, o desenvolvimento da SMA pode ser interrompido, porque está disponível um medicamento que retarda o curso da doença e dá a muitos pacientes esperança de independência.

Existe uma cura eficaz para a SMA, anunciaram recentemente os pesquisadores. No entanto, a história do tratamento da atrofia muscular espinhal não é longa - há anos se busca uma cura eficaz para a doença.

A SMA é uma das doenças raras que podem aparecer em bebês, mas não pode ser detectada em nenhum exame de ultrassom solicitado a mulheres grávidas durante a gravidez. Na sua forma aguda, aparece nas primeiras semanas ou meses de vida.

Os pais percebem que o bebê, que até então vinha se desenvolvendo harmoniosamente, de repente começa a se cansar com facilidade, suga e respira com dificuldade, chora muito baixinho, ou até grita, porque não tem forças para mais nada. A doença também se desenvolve em crianças mais velhas, bem como em adolescentes e adultos (e quanto mais tarde os primeiros sintomas aparecem, geralmente mais brando).

Pacientes com atrofia muscular espinhal perdem gradualmente a capacidade de controlar seu próprio corpo à medida que seus músculos se tornam cada vez mais fracos. A maioria deles fica confinada a uma cadeira de rodas depois de algum tempo e precisa de ajuda em todas as atividades, mesmo nas mais simples.

Todos esses sintomas são causados ​​por uma deficiência na produção da proteína SMN (responsável pelo bom funcionamento dos neurônios motores), que ocorre devido a um erro no gene SMN1 localizado no 5º cromossomo. Quando não há quantidade suficiente dessa proteína, os neurônios morrem e os músculos começam a atrofiar, levando à paralisia parcial ou mesmo completa.

Na Polônia, uma em cada 35 pessoas tem uma mutação no gene responsável pela codificação da proteína SMN.Se ambos os pais têm, o risco de seu filho ter SMA é de 25 por cento. Estima-se que a cada ano em nosso país nasçam 40 bebês com atrofia muscular espinhal.

Conforto de vida para pacientes com SMA

Os sintomas da atrofia muscular espinhal são conhecidos há séculos, e a primeira descrição oficial da doença conhecida pela medicina data de 1891 - então o neurologista austríaco Guido Werdnig descreveu sua forma infantil. Como uma descrição semelhante foi escrita quase simultaneamente por outro neurologista, o alemão Johann Hoffmann, essa forma de SMA também é conhecida como síndrome de Werdnig-Hoffmann.

Por muitos anos não houve tratamento eficaz. A fim de proporcionar conforto de vida aos pacientes e, em algumas formas da doença, também prolongar o tempo em que ficam relativamente independentes, foi instituído tratamento sintomático: fisioterapia, tratamento ortopédico e suporte respiratório. Enquanto o paciente caminhava, o objetivo da terapia era prolongar esse estado o máximo possível, melhorando - por meio da reabilitação individual diária - a força muscular, a eficiência respiratória - e evitando contraturas articulares.

Muito, entretanto, dependia da condição do paciente e do grau de incapacidade dele. No caso de pessoas cuja doença estava completamente imobilizada, foram feitos esforços para prevenir o desenvolvimento de escoliose, contraturas e insuficiência respiratória.

Dificuldades em tratar SMA

A base genética da SMA foi descrita em 2005 e, desde então, o trabalho com drogas que poderiam reverter a deficiência da proteína SMN está em pleno andamento. Várias substâncias foram testadas para tratar a atrofia muscular espinhal, tanto aquelas destinadas a reparar um gene "defeituoso" quanto aquelas que aumentariam a quantidade da proteína SMN.

Compostos químicos que aumentaram a atividade do gene SMN2 (o gene gêmeo SMN1, que também produz a proteína SMN, mas em quantidades insuficientes) foram experimentados com - hormônio do crescimento, prolactina, medicamentos usados ​​para tratar câncer ou medicamentos da classe dos inibidores da histona desacetilase são apenas alguns deles.

Os pesquisadores também examinaram polifenóis naturais (curcumina, resveratol), aminoglicosídeos e substâncias que ajudaram em casos semelhantes em animais - butirato de sódio e fenilbutirato de sódio. Acabou de se descobrir que alguns pacientes são ajudados pelo ácido valpróico combinado com L-carnitina: infelizmente, descobriu-se que na maioria dos casos esta substância também não tem efeito.

Também havia esperança para o hormônio TRH, que deveria prevenir a morte de neurônios, e uma substância que tem sido usada com sucesso para tratar a esclerose lateral amiotrófica - estes também se mostraram estéreis, assim como células-tronco induzidas.

Novas perspectivas no tratamento da SMA

Quase 120 anos depois que a doença foi descrita pela primeira vez, uma luz apareceu no túnel: os cientistas começaram a se perguntar se seria possível modificar a montagem do gene SMN2 para codificar mais da proteína SMN. Durante a pesquisa, observou-se que tais propriedades apresentam uma série de substâncias, entre elas aminoglicosídeos e antibióticos do grupo das tetraciclinas.

Em 2008, descobriu-se que o gene SMN2 pode ser modificado com a ajuda de oligonucleotídeos sintéticos. Cinco anos depois, começaram os ensaios clínicos da primeira substância medicamentosa contendo nucleotídeos sintéticos, o que despertou grandes esperanças nos especialistas.

Logo, outras moléculas também foram investigadas: branaplam (aumentando o nível da proteína SMN modificando a montagem do pré-mRNA do gene SMN2, RG7800 (que modificou a montagem do gene SMN2 para que quantidades significativas da proteína SMN ausente fossem formadas) e uma substância chamada risdiplam, que aumentou significativamente a quantidade de Proteínas SMN em todos os tecidos.

Atualmente, o branaplam ainda está em fase de pesquisa, enquanto os resultados da pesquisa sobre o risdiplam são tão promissores que o fabricante da substância já solicitou nos EUA aprovação para o tratamento de todas as formas de SMA. Na fase de ensaio clínico, entretanto, há duas moléculas que atuam no fortalecimento dos músculos dos pacientes com AME: reldesemtiv e SRK-015.

Sucesso no tratamento de SMA

23 de dezembro de 2016 é um marco no tratamento da SMA: neste dia, o fabricante do medicamento à base de nucleotídeos sintéticos recebeu a aprovação da American Food and Drug Administration (FDA) para introduzir essa substância no tratamento de todas as formas da doença nos EUA e países que se aplicam diretamente à decisão do FDA.

Em 30 de dezembro de 2017, decisão semelhante foi emitida pela Comissão Europeia, aprovando o medicamento para o tratamento de todas as formas de SMA em países da UE. O primeiro paciente polonês foi incluído no programa de medicamentos em 27 de fevereiro de 2019. Atualmente, conforme enfatizado pelo prof. dr hab. n. med. Maria Mazurkiewicz-Bełdzińska, chefe do Departamento de Neurologia do Desenvolvimento da Universidade Médica de Gdańsk, o tratamento cobre todos os pacientes poloneses com SMA, independentemente de sua idade e tipo de doença.

O que sabemos sobre esta droga? É um oligonucleotídeo, um fragmento de DNA sintético. A molécula desta substância é tão grande que não atravessa a barreira hematoencefálica, por isso a droga deve ser administrada diretamente no líquido cefalorraquidiano que circunda a medula espinhal - só esta forma de aplicação a torna capaz de atingir os neurônios motores que fazem parte da medula espinhal cordão.

Após a administração, penetra no núcleo celular dos neurônios motores e modifica a montagem do gene SMN2 de tal forma que passa a codificar mais do que antes da proteína SMN, "assumindo" a função do gene SMN1. A terapia em combinação com a reabilitação diária inibe o progresso da doença e melhora a saúde de muitos pacientes. Mas nem todos: como o Prof. dr hab. n.med. Maria Mazurkiewicz-Bełdzińska, a droga não é capaz de restaurar a eficiência das pessoas cujo sistema nervoso está danificado devido à progressão da SMA e que não são capazes de mover os músculos por conta própria.

No entanto, a administração do fármaco quando o paciente ainda está relativamente apto e, portanto, no início da doença, permite modular o gene danificado de forma a prevenir novas alterações degenerativas.

Ao administrar o medicamento a crianças antes do aparecimento dos primeiros sintomas, o desenvolvimento da forma mais grave da doença - SMA01, também pode ser evitado. Isso foi confirmado pelo estudo NURTURE realizado desde 2015, que incluiu recém-nascidos com atrofia muscular espinhal geneticamente comprovada que ainda não haviam desenvolvido os sintomas da doença - cada uma das 25 crianças em tratamento precoce pode sentar-se sem apoio e 22 delas são capazes de caminhar independentemente .

A maioria dessas crianças adquiriu essas habilidades ao mesmo tempo que crianças saudáveis. Portanto, tanto os médicos quanto os pais de crianças com SMA estão convocando todos os recém-nascidos a fazerem o exame de SMA, graças ao qual crianças doentes podem receber o medicamento na primeira semana de vida.

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A partir de maio de 2019, uma substância medicamentosa para terapia gênica em crianças de até 2 anos de idade também estará disponível nos EUA. Essa substância contém vírus da família scAAV9 - após a administração, eles entram nas células dos neurônios motores, transmitindo para o núcleo uma sequência de DNA sintético correspondente ao gene SMN1. A codificação da proteína SMN ausente começa quase imediatamente e seu nível aumenta significativamente nos próximos dias - razão pela qual esta droga é especialmente eficaz no tratamento de bebês, pois eles desenvolvem a doença mais rapidamente. O medicamento só pode ser administrado uma vez, pois depois de aplicado o organismo desenvolve imunidade permanente ao vírus. Não pode ser tomado por pessoas imunes a este vírus (as estimativas mostram que até 50% dos adultos apresentam imunidade). Atualmente, o medicamento é administrado por via intravenosa, e o fabricante está trabalhando em um formulário para administração por punção lombar, e o procedimento de homologação do medicamento está em andamento na União Europeia.