Terça-feira, 3 de setembro de 2013.- À primeira vista, a tuberculose não parece uma doença problemática. Existem tratamentos que atingem a cura total e, apesar de 50% da população mundial estar infectada pelo bacilo causador do distúrbio - chamado 'Mycobacterium tuberculosis - apenas entre 5 e 10% dos infectados desenvolverão a doença. No entanto, quando visto um pouco mais de perto, é imediatamente descoberto que a tuberculose é, de fato, um obstáculo difícil de salvar.
Nos últimos anos, as cepas resistentes a medicamentos aumentaram muito, especialmente em países onde a AIDS é um flagelo importante, como na África, e também naqueles em que a superlotação e o mau tratamento fortalecem as bactérias, como aconteceu na rússia Mas esses não são os únicos lugares onde a resistência se torna forte. Em países como o nosso - com cerca de 50 casos por ano - eles também aparecem.
O problema dessas 'megabactérias' é, por um lado, o aumento do custo do tratamento de que necessitam e, por outro, a possibilidade de começarem a se espalhar mais facilmente e voltarmos a uma situação anterior à 'era' dos antibióticos. .
Essa é a situação que diferentes grupos de pesquisa em todo o mundo estão tentando evitar com a análise do genoma das diferentes linhagens de 'M. tuberculose '. Embora vários estudos sobre o assunto tenham sido publicados nos últimos anos, agora a revista 'Nature Genetics' acaba de publicar o maior trabalho de seqüenciamento do genoma do bacilo da tuberculose.
Conduzida por grupos de diferentes países, incluindo a Espanha, esta macro pesquisa foi apontada por alguns cientistas como uma mina de informações sobre como o patógeno evoluiu ao longo do tempo e quais mutações em seu genoma permitiram criar resistência contra Tratamentos atuais.
"Até o momento, foram seqüenciados aproximadamente 22 genomas de tuberculose. Com este trabalho, temos as informações de mais de 400 novas cepas. Esses estudos refletem o medo, a preocupação, de que o bacilo se adapte tão bem que remonta ao passado, sem que nenhum tratamento seja eficaz para combatê-lo ", diz Carlos Martín, pesquisador do Grupo de Genética de Micobactérias da CIBER de Doenças Respiratórias, que com esse grupo e também do Departamento de Microbiologia da Faculdade de Medicina da Universidade de Zaragoza é dedicando-se ao desenvolvimento de uma nova vacina contra esta doença, atualmente em teste.
Porque a história da tuberculose é a história do ser humano, como refletido em um dos trabalhos que são publicados agora e dirigidos pelo espanhol Iñaki Comas, da Unidade de Saúde e Genômica do Centro de Pesquisa em Saúde Pública de Valência Depois de estudar 259 isolados clínicos da bactéria (de amostras de pacientes) de diferentes áreas geográficas (África, Europa, América, Ásia ...) e seu enorme sequenciamento genômico, a equipe Comas conseguiu determinar que a associação entre A bactéria da tuberculose e dos seres humanos é datada em cerca de 70.000 anos, antes de os seres humanos saírem da África.
"Mostramos paralelos importantes entre a atual distribuição geográfica das diferenças entre isolados clínicos da bactéria e populações humanas. Isso sugere que as bactérias que acompanharam os seres humanos que deixaram a África e povoaram o resto do mundo foram capazes de se adaptar de populações humanas muito pequenas e nômades na África para tribos mais sedentárias, coincidindo com o desenvolvimento da agricultura e pecuária, que se estabeleceram em aldeias mais ou menos permanentes, resultando em uma explosão populacional e um acentuado aumento na densidade populacional 10.000 anos atrás, no período conhecido como neolítico ", explica Comas.
Por esse motivo, diz esse pesquisador, pode-se dizer que o sucesso da humanidade também resultou no sucesso da bactéria e, consequentemente, em um número maior de casos da doença e das mortes. Porque em seus inícios, o 'M. A tuberculose 'era menos virulenta porque era sua estratégia impedir sua extinção, já que o único reservatório, o único habitat, para essa bactéria é o humano. Como a densidade populacional aumentou e o número de hospedeiros não era um problema limitante, o patógeno começou a se tornar mais agressivo.
Ao longo desta evolução, as bactérias acumularam pelo menos 30.000 variações em seu genoma, que não são muitas se comparadas a outros patógenos, e talvez seja porque sua replicação seja lenta "e, por estar associada a humano, muito polimorfismo é perdido ", diz o pesquisador valenciano.
O sequenciamento genômico maciço desse bacilo não apenas nos permitiu conhecer as mudanças que deram origem à sua história "familiar", mas também as variações genômicas e os genes envolvidos na resistência a drogas. Assim, no estudo liderado por Maha Farhat do Massachusetts General Hospital (EUA), no qual sequenciaram o genoma de 123 cepas do bacilo, identificaram 39 regiões genômicas relacionadas à resistência. "Alguns deles têm funções desconhecidas, mas o restante está associado à manutenção da parede celular e a enzimas que reagem aos medicamentos para compensar sua ação ou gerar diretamente resistência", explica Farhat.
Na mesma linha, tem sido o trabalho da equipe de David Allan, do departamento de Doenças Infecciosas da Universidade Rutgers, em Nova Jersey (EUA), mas com foco nas mutações genéticas que conferem resistência a uma das drogas de primeira linha no mundo. Tratamento de tuberculose, etambutol. "Nosso estudo contradiz a crença comum de que a resistência a medicamentos é causada por mutações de passagem única. O que vimos, pelo menos com etambutol, é que o processo é complexo", apontam esses pesquisadores no artigo.
Mas que relevância clínica esses dados poderiam ter? "Esperamos que essas mutações possam ser usadas para expandir as ferramentas de diagnóstico usadas atualmente", diz Farhat. Com as novas técnicas moleculares, como as utilizadas nesses trabalhos, é obtido um resultado muito mais rápido e com menor risco de perigo biológico. "Também esperamos que essas mutações possam ampliar nossa compreensão de como a resistência aos medicamentos se desenvolve, abrindo caminho para melhores maneiras de tratar a tuberculose resistente e até alcançar a prevenção da resistência aos medicamentos", afirma esse especialista.
Aspiração necessária, pois, segundo estudos anteriores, a prevalência de tuberculose multirresistente e extremamente resistente atinge ou excede 10% em alguns locais. Quando esse caso aparece, as opções para tratá-lo são limitadas, caras e difíceis: os medicamentos necessários podem custar até 200 vezes mais do que os usados para a tuberculose comum. Além disso, a duração do tratamento deve ser de dois anos, em comparação aos seis meses nos casos mais simples, e os efeitos colaterais podem ser graves, como surdez ou psicose.
Sofía Samper, do Instituto Aragonês de Ciências da Saúde (Saragoça) e membro da CIBERES, é responsável pelo banco de dados nacional e ibero-americano de tuberculose multirresistente que identifica o número desse tipo de cepas que circulam na Espanha desde que foi criado em 1998, juntamente com o Instituto de Saúde Carlos III. "São mais de 500 registrados. Temos uma média de casos de cerca de 50 por ano, embora tenhamos constatado que, nos últimos anos, há menos, provavelmente coincidindo com a saída de imigrantes do país", diz ele.
A idéia, ou o impulso, de criar esse registro foi causada pelo surto que ocorreu em nosso país nos anos 90 de uma tensão extremamente resistente. "Desde então, além do banco de dados, foram criadas salas separadas em hospitais, com um sistema de ventilação especial, para que o paciente permaneça isolado até que sua doença deixe de ser contagiosa, o que é alcançado em uma ou duas semanas a partir do início do tratamento em casos de cepas sensíveis, porque, se forem multirresistentes, os cuidados serão necessários até dois meses ".
Essas melhorias no tratamento e na vigilância levaram, nos últimos anos e após a estabilização da epidemia de HIV na Espanha, os casos de tuberculose se estabilizaram e continuam a tendência gradual a diminuir.
"Agora, temos cerca de 15 episódios por 100.000 habitantes. Um terço ou outra coisa ocorre em imigrantes, que já foram infectados de seu país ou que adquiriram a cepa aqui. Mas temos sorte de haver muitos grupos que estão trabalhando muito bem, do ponto de vista básico e aplicado. Existem grupos poderosos que estão investigando uma vacina e também em epidemiologia. Acho que esse esforço nos libertou de ter mais problemas ", diz Emilio Bouza, chefe do serviço de Doenças Infecciosas e Microbiologia Clínica do Hospital Gregorio Marañón, em Madri.
Juan Ruiz Manzano, chefe do Departamento de Pneumologia do Hospital Alemão Trias i Pujol em Badalona, concorda com seu ponto de vista, que enfatiza que em nosso país há uma "lenta e progressiva diminuição do número de casos e uma concentração deles no grandes cidades ", como na maioria dos países desenvolvidos.
Para esse especialista, apesar dos avanços, é essencial não baixar a guarda, principalmente com tuberculose resistente. "Em geral, a resistência é sempre o produto das mãos humanas. Elas são causadas por tratamento mal indicado ou retirada prematura de medicamentos pelo paciente. E devemos ter cuidado para evitar essa possibilidade", conclui.
Todos os anos, existem mais de nove milhões de novos casos de tuberculose no mundo e aproximadamente dois milhões de pessoas morrem por causa desta doença, segundo dados da Organização Mundial da Saúde. Embora existam tratamentos eficazes contra o bacilo responsável, a duração necessária dessa terapia, no máximo seis meses, e o surgimento de resistência a dois ou mais medicamentos estão levando a um número crescente de pacientes infectados. Para essas cepas. Esse fato implica a impossibilidade de realizar um tratamento em algumas partes do planeta, uma vez que deve durar dois anos e seu custo é impossível para o paciente e para os sistemas de saúde dos países em desenvolvimento. Portanto, muitos grupos se concentram na busca de uma vacina mais eficaz contra a tuberculose.
Um deles é o liderado por Carlos Martín que, apesar de não ser o único envolvido nessa luta, apresenta uma proposta diferente. As outras equipes de pesquisa estão focadas em melhorar a vacina BCG atual e ineficiente (Bacillus Calmette e Guerin), uma cepa obtida de um bacilo tuberculoso isolado de vacas e tratada para diminuir sua patogenicidade para os seres humanos. "Nossa vacina é baseada em uma cepa humana, que possui mais de 100 genes diferentes do BCG. É uma cepa muito atenuada, que se adapta tanto ao organismo humano que não produz uma doença, mas é visível para o sistema Imune. O objetivo é que a vacina treine esse sistema de defesas, para que fique alerta e proteja contra as cepas humanas ".
Em outubro passado, o primeiro estudo com esta vacina foi autorizado para verificar sua segurança e capacidade imunogênica em 36 voluntários adultos saudáveis no Complexo Hospitalar da Universidade de Vaudois (Lausanne, Suíça). "Esperamos que os primeiros resultados de segurança sejam em outubro e no próximo ano esperemos dados de imunogenicidade", afirma esse especialista. Se fossem alcançados resultados positivos, seria a primeira vacina contra tuberculose com uma cepa humana atenuada, desenvolvida por uma empresa espanhola Biofabri, que conta com o apoio financeiro da Fundação Bill & Melinda Gates e da Iniciativa Europeia de Tuberculose (TBVI ) No entanto, como explica o 'pai' da vacina, é um projeto europeu que deseja "ver se este produto é tão bom em humanos quanto em animais".
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Nos últimos anos, as cepas resistentes a medicamentos aumentaram muito, especialmente em países onde a AIDS é um flagelo importante, como na África, e também naqueles em que a superlotação e o mau tratamento fortalecem as bactérias, como aconteceu na rússia Mas esses não são os únicos lugares onde a resistência se torna forte. Em países como o nosso - com cerca de 50 casos por ano - eles também aparecem.
O problema dessas 'megabactérias' é, por um lado, o aumento do custo do tratamento de que necessitam e, por outro, a possibilidade de começarem a se espalhar mais facilmente e voltarmos a uma situação anterior à 'era' dos antibióticos. .
Essa é a situação que diferentes grupos de pesquisa em todo o mundo estão tentando evitar com a análise do genoma das diferentes linhagens de 'M. tuberculose '. Embora vários estudos sobre o assunto tenham sido publicados nos últimos anos, agora a revista 'Nature Genetics' acaba de publicar o maior trabalho de seqüenciamento do genoma do bacilo da tuberculose.
Uma mina de informação
Conduzida por grupos de diferentes países, incluindo a Espanha, esta macro pesquisa foi apontada por alguns cientistas como uma mina de informações sobre como o patógeno evoluiu ao longo do tempo e quais mutações em seu genoma permitiram criar resistência contra Tratamentos atuais.
"Até o momento, foram seqüenciados aproximadamente 22 genomas de tuberculose. Com este trabalho, temos as informações de mais de 400 novas cepas. Esses estudos refletem o medo, a preocupação, de que o bacilo se adapte tão bem que remonta ao passado, sem que nenhum tratamento seja eficaz para combatê-lo ", diz Carlos Martín, pesquisador do Grupo de Genética de Micobactérias da CIBER de Doenças Respiratórias, que com esse grupo e também do Departamento de Microbiologia da Faculdade de Medicina da Universidade de Zaragoza é dedicando-se ao desenvolvimento de uma nova vacina contra esta doença, atualmente em teste.
Porque a história da tuberculose é a história do ser humano, como refletido em um dos trabalhos que são publicados agora e dirigidos pelo espanhol Iñaki Comas, da Unidade de Saúde e Genômica do Centro de Pesquisa em Saúde Pública de Valência Depois de estudar 259 isolados clínicos da bactéria (de amostras de pacientes) de diferentes áreas geográficas (África, Europa, América, Ásia ...) e seu enorme sequenciamento genômico, a equipe Comas conseguiu determinar que a associação entre A bactéria da tuberculose e dos seres humanos é datada em cerca de 70.000 anos, antes de os seres humanos saírem da África.
"Mostramos paralelos importantes entre a atual distribuição geográfica das diferenças entre isolados clínicos da bactéria e populações humanas. Isso sugere que as bactérias que acompanharam os seres humanos que deixaram a África e povoaram o resto do mundo foram capazes de se adaptar de populações humanas muito pequenas e nômades na África para tribos mais sedentárias, coincidindo com o desenvolvimento da agricultura e pecuária, que se estabeleceram em aldeias mais ou menos permanentes, resultando em uma explosão populacional e um acentuado aumento na densidade populacional 10.000 anos atrás, no período conhecido como neolítico ", explica Comas.
Por esse motivo, diz esse pesquisador, pode-se dizer que o sucesso da humanidade também resultou no sucesso da bactéria e, consequentemente, em um número maior de casos da doença e das mortes. Porque em seus inícios, o 'M. A tuberculose 'era menos virulenta porque era sua estratégia impedir sua extinção, já que o único reservatório, o único habitat, para essa bactéria é o humano. Como a densidade populacional aumentou e o número de hospedeiros não era um problema limitante, o patógeno começou a se tornar mais agressivo.
Chaves contra resistência
Ao longo desta evolução, as bactérias acumularam pelo menos 30.000 variações em seu genoma, que não são muitas se comparadas a outros patógenos, e talvez seja porque sua replicação seja lenta "e, por estar associada a humano, muito polimorfismo é perdido ", diz o pesquisador valenciano.
O sequenciamento genômico maciço desse bacilo não apenas nos permitiu conhecer as mudanças que deram origem à sua história "familiar", mas também as variações genômicas e os genes envolvidos na resistência a drogas. Assim, no estudo liderado por Maha Farhat do Massachusetts General Hospital (EUA), no qual sequenciaram o genoma de 123 cepas do bacilo, identificaram 39 regiões genômicas relacionadas à resistência. "Alguns deles têm funções desconhecidas, mas o restante está associado à manutenção da parede celular e a enzimas que reagem aos medicamentos para compensar sua ação ou gerar diretamente resistência", explica Farhat.
Na mesma linha, tem sido o trabalho da equipe de David Allan, do departamento de Doenças Infecciosas da Universidade Rutgers, em Nova Jersey (EUA), mas com foco nas mutações genéticas que conferem resistência a uma das drogas de primeira linha no mundo. Tratamento de tuberculose, etambutol. "Nosso estudo contradiz a crença comum de que a resistência a medicamentos é causada por mutações de passagem única. O que vimos, pelo menos com etambutol, é que o processo é complexo", apontam esses pesquisadores no artigo.
Mas que relevância clínica esses dados poderiam ter? "Esperamos que essas mutações possam ser usadas para expandir as ferramentas de diagnóstico usadas atualmente", diz Farhat. Com as novas técnicas moleculares, como as utilizadas nesses trabalhos, é obtido um resultado muito mais rápido e com menor risco de perigo biológico. "Também esperamos que essas mutações possam ampliar nossa compreensão de como a resistência aos medicamentos se desenvolve, abrindo caminho para melhores maneiras de tratar a tuberculose resistente e até alcançar a prevenção da resistência aos medicamentos", afirma esse especialista.
Aspiração necessária, pois, segundo estudos anteriores, a prevalência de tuberculose multirresistente e extremamente resistente atinge ou excede 10% em alguns locais. Quando esse caso aparece, as opções para tratá-lo são limitadas, caras e difíceis: os medicamentos necessários podem custar até 200 vezes mais do que os usados para a tuberculose comum. Além disso, a duração do tratamento deve ser de dois anos, em comparação aos seis meses nos casos mais simples, e os efeitos colaterais podem ser graves, como surdez ou psicose.
Situação na Espanha
Sofía Samper, do Instituto Aragonês de Ciências da Saúde (Saragoça) e membro da CIBERES, é responsável pelo banco de dados nacional e ibero-americano de tuberculose multirresistente que identifica o número desse tipo de cepas que circulam na Espanha desde que foi criado em 1998, juntamente com o Instituto de Saúde Carlos III. "São mais de 500 registrados. Temos uma média de casos de cerca de 50 por ano, embora tenhamos constatado que, nos últimos anos, há menos, provavelmente coincidindo com a saída de imigrantes do país", diz ele.
A idéia, ou o impulso, de criar esse registro foi causada pelo surto que ocorreu em nosso país nos anos 90 de uma tensão extremamente resistente. "Desde então, além do banco de dados, foram criadas salas separadas em hospitais, com um sistema de ventilação especial, para que o paciente permaneça isolado até que sua doença deixe de ser contagiosa, o que é alcançado em uma ou duas semanas a partir do início do tratamento em casos de cepas sensíveis, porque, se forem multirresistentes, os cuidados serão necessários até dois meses ".
Essas melhorias no tratamento e na vigilância levaram, nos últimos anos e após a estabilização da epidemia de HIV na Espanha, os casos de tuberculose se estabilizaram e continuam a tendência gradual a diminuir.
"Agora, temos cerca de 15 episódios por 100.000 habitantes. Um terço ou outra coisa ocorre em imigrantes, que já foram infectados de seu país ou que adquiriram a cepa aqui. Mas temos sorte de haver muitos grupos que estão trabalhando muito bem, do ponto de vista básico e aplicado. Existem grupos poderosos que estão investigando uma vacina e também em epidemiologia. Acho que esse esforço nos libertou de ter mais problemas ", diz Emilio Bouza, chefe do serviço de Doenças Infecciosas e Microbiologia Clínica do Hospital Gregorio Marañón, em Madri.
Juan Ruiz Manzano, chefe do Departamento de Pneumologia do Hospital Alemão Trias i Pujol em Badalona, concorda com seu ponto de vista, que enfatiza que em nosso país há uma "lenta e progressiva diminuição do número de casos e uma concentração deles no grandes cidades ", como na maioria dos países desenvolvidos.
Para esse especialista, apesar dos avanços, é essencial não baixar a guarda, principalmente com tuberculose resistente. "Em geral, a resistência é sempre o produto das mãos humanas. Elas são causadas por tratamento mal indicado ou retirada prematura de medicamentos pelo paciente. E devemos ter cuidado para evitar essa possibilidade", conclui.
Em busca da vacina
Todos os anos, existem mais de nove milhões de novos casos de tuberculose no mundo e aproximadamente dois milhões de pessoas morrem por causa desta doença, segundo dados da Organização Mundial da Saúde. Embora existam tratamentos eficazes contra o bacilo responsável, a duração necessária dessa terapia, no máximo seis meses, e o surgimento de resistência a dois ou mais medicamentos estão levando a um número crescente de pacientes infectados. Para essas cepas. Esse fato implica a impossibilidade de realizar um tratamento em algumas partes do planeta, uma vez que deve durar dois anos e seu custo é impossível para o paciente e para os sistemas de saúde dos países em desenvolvimento. Portanto, muitos grupos se concentram na busca de uma vacina mais eficaz contra a tuberculose.
Um deles é o liderado por Carlos Martín que, apesar de não ser o único envolvido nessa luta, apresenta uma proposta diferente. As outras equipes de pesquisa estão focadas em melhorar a vacina BCG atual e ineficiente (Bacillus Calmette e Guerin), uma cepa obtida de um bacilo tuberculoso isolado de vacas e tratada para diminuir sua patogenicidade para os seres humanos. "Nossa vacina é baseada em uma cepa humana, que possui mais de 100 genes diferentes do BCG. É uma cepa muito atenuada, que se adapta tanto ao organismo humano que não produz uma doença, mas é visível para o sistema Imune. O objetivo é que a vacina treine esse sistema de defesas, para que fique alerta e proteja contra as cepas humanas ".
Em outubro passado, o primeiro estudo com esta vacina foi autorizado para verificar sua segurança e capacidade imunogênica em 36 voluntários adultos saudáveis no Complexo Hospitalar da Universidade de Vaudois (Lausanne, Suíça). "Esperamos que os primeiros resultados de segurança sejam em outubro e no próximo ano esperemos dados de imunogenicidade", afirma esse especialista. Se fossem alcançados resultados positivos, seria a primeira vacina contra tuberculose com uma cepa humana atenuada, desenvolvida por uma empresa espanhola Biofabri, que conta com o apoio financeiro da Fundação Bill & Melinda Gates e da Iniciativa Europeia de Tuberculose (TBVI ) No entanto, como explica o 'pai' da vacina, é um projeto europeu que deseja "ver se este produto é tão bom em humanos quanto em animais".
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