Valarox

Açao

Uma combinação de um medicamento hipolipemiante (rosuvastatina) com um antagonista do receptor da angiotensina II (valsartan). A rosuvastatina é um inibidor seletivo e competitivo da HMG-CoA redutase, a enzima determinante da taxa, para converter 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A em mevalonato, um precursor do colesterol. A rosuvastatina aumenta o número de receptores de LDL na superfície das células hepáticas, o que facilita a captação e o catabolismo de LDL e inibe a produção de VLDL pelo fígado, levando a uma redução na quantidade total de partículas de VLDL e LDL. Após administração oral, a rosuvastatina atinge Cmax após aproximadamente 5 horas A biodisponibilidade absoluta é de aproximadamente 20%. A ligação às proteínas plasmáticas, principalmente à albumina, é de cerca de 90%. É metabolizado em pequena extensão (10%). O metabolismo da rosuvastatina é mediado principalmente pela isoenzima CYP2C9 e, em menor extensão, pelas isoenzimas 2C19, 3A4 e 2D6. Tal como acontece com outros inibidores da HMG-CoA redutase, a captação hepática da rosuvastatina é mediada pelo OATP-C, um transportador de membrana no fígado; é um composto importante na eliminação da rosuvastatina no fígado. Aproximadamente 90% da rosuvastatina é excretada na forma inalterada nas fezes (tanto em dose absorvida como em dose não absorvida). O restante é excretado na urina, cerca de 5% inalterado. O T0,5 na fase de eliminação é de aproximadamente 20 horas Valsartan é um antagonista do receptor da angiotensina II, oralmente ativo, potente e específico. Liga-se seletivamente ao receptor AT1, bloqueando os efeitos da angiotensina II. Não exibe atividade agonista do receptor AT1, não se liga e bloqueia outros receptores hormonais ou canais iônicos importantes para a regulação circulatória. Também não é um inibidor da ECA (quininase II), portanto não intensifica os efeitos dependentes da bradicinina. Valsartan atinge uma Cmax de 2-4 horas após a administração. A biodisponibilidade oral é de aproximadamente 23%. Em 94-97% liga-se às proteínas plasmáticas. É ligeiramente metabolizado (aproximadamente 20%) em um metabólito hidroxilado farmacologicamente inativo. É principalmente excretado inalterado nas fezes (83%) e na urina (13%). T0.5 é 6 horas.

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Dosagem

Oralmente. Adultos: 1 comprimido uma vez por dia. Você deve fazer dieta para reduzir os níveis de colesterol antes e durante o tratamento. A combinação de drogas não é indicada para o tratamento inicial. Os pacientes devem ser tratados de forma eficaz com doses consistentes dos componentes individuais da combinação, administrados simultaneamente. A dose do medicamento combinado deve ser determinada com base nas doses de seus componentes individuais no momento da mudança da terapia. Se, por qualquer motivo (por exemplo, recém-diagnosticado, doença associada, mudança na condição de um paciente ou interação com outros medicamentos), for necessário alterar a dose de qualquer um dos ingredientes em um medicamento de combinação, as substâncias ativas individuais devem ser reaplicadas para determinar a dosagem. Grupos especiais de pacientes. Não há necessidade de ajustar a dosagem para idosos. Nenhum ajuste de dosagem é necessário para pacientes com insuficiência renal leve a moderada; não use o medicamento em pacientes com insuficiência renal grave. Não use o medicamento em pacientes com doença hepática ativa, disfunção hepática grave, cirrose biliar ou colestase; Os doentes com compromisso hepático ligeiro a moderado sem colestase não devem receber doses superiores a 80 mg de valsartan por dia. Em pacientes recebendo medicamentos concomitantes que aumentam os níveis sanguíneos de rosuvastatina (devido a interações com os transportadores OATP1B1 e BCR), como ciclosporina e alguns inibidores da protease, incluindo combinações de ritonavir com atazanavir, lopinavir e / ou tipranavir, deve-se considerar a interrupção temporária do tratamento com rosuvastatina. ou o uso de outras drogas alternativas que não interagem com a rosuvastatina; nas situações em que o uso desses medicamentos concomitantemente com rosuvastatina é inevitável, a dose de rosuvastatina deve ser ajustada. Os polimorfismos individuais SLC01B1 c.521CC e ABCG2 c.421 AA estão associados a maior exposição à rosuvastatina em comparação com os genótipos SLC01B1 c.521TT ou ABCG2 c.421CC - em pacientes conhecidos por terem tais polimorfismos, uma dose mais baixa é recomendada rosuvastatina diária. Pacientes de ascendência asiática também têm exposição aumentada à rosuvastatina. Não é recomendado para uso em crianças e adolescentes <18 anos.

Indicações

Terapêutica de substituição em doentes tratados com sucesso com valsartan e rosuvastatina concomitantes administrados nas mesmas doses da associação fixa. É indicado no tratamento de hipertensão em pacientes adultos com alto risco estimado de um primeiro evento cardiovascular (prevenção de eventos cardiovasculares graves) ou na presença de uma das seguintes doenças: hipercolesterolemia primária (tipo IIa, incluindo hipercolesterolemia familiar heterozigótica) ou mista dislipidemia (tipo IIb), hipercolesterolemia familiar homozigótica.

Contra-indicações

Hipersensibilidade à rosuvastatina, valsartan ou qualquer um dos excipientes. Doença hepática ativa, incluindo elevações persistentes inexplicáveis nas transaminases séricas e quaisquer elevações nas transaminases maiores que 3 vezes o limite superior do normal (LSN). Compromisso hepático grave, cirrose biliar e colestase. Insuficiência renal grave (CCr 2). Gravidez e amamentação. Mulheres em idade fértil que não usam métodos anticoncepcionais eficazes.

Precauções

Antes de iniciar o tratamento com a preparação, devem ser realizados testes de função hepática, outro teste deve ser realizado após 3 meses.No caso de um aumento do nível de transaminases> 3 x LSN, recomenda-se reduzir a dose de rosuvastatina ou interrompê-la.Deve-se ter cuidado ao administrar o medicamento a pacientes que consomem quantidades significativas de álcool e / ou têm histórico de doença hepática. Não houve aumento da exposição sistêmica à rosuvastatina em indivíduos com pontuação de Child-Pugh ≤7. Houve um aumento na AUC em indivíduos com pontuação Child-Pugh de 8 e 9. Não há experiência em pacientes com pontuação de Child-Pugh> 9. Não deve ser usado em pacientes com doença hepática ativa. Em pacientes com hipercolesterolemia secundária causada por hipotireoidismo ou síndrome nefrótica, a doença subjacente deve ser tratada adequadamente antes de iniciar o tratamento com a preparação. Devido à rosuvastatina, o medicamento deve ser usado com cautela em pacientes com fatores predisponentes à miopatia ou rabdomiólise, como: disfunção renal, hipotireoidismo, paciente ou história familiar de doenças musculares hereditárias, sintomas de lesão muscular após o uso de outro inibidor HMG-CoA redutase ou fibratos, abuso de álcool, idade> 70 anos, situações em que pode haver um aumento nos níveis sanguíneos da droga (por exemplo, em pacientes de ascendência asiática onde a exposição à rosuvastatina é aumentada). O risco de miopatia também pode aumentar através de interações medicamentosas da rosuvastatina (interações farmacocinéticas ou farmacodinâmicas; ver também interações). Em grupos de pacientes com risco aumentado de miopatia, os riscos devem ser pesados contra os possíveis benefícios do tratamento, e o monitoramento do paciente é recomendado durante o tratamento. Os níveis de creatina quinase (CK) devem ser medidos antes do início da terapia com rosuvastatina; se estiver significativamente aumentado (> 5 x LSN), um check-up deve ser realizado após 5-7 dias. O tratamento não deve ser iniciado se o controle CK> 5 x LSN. Se ocorrer dor muscular inexplicável, fraqueza ou cãibras musculares durante o tratamento com rosuvastatina, especialmente quando acompanhada de mal-estar ou febre, os níveis de CK devem ser medidos; o tratamento deve ser descontinuado se os níveis de CK estiverem significativamente elevados (> 5 vezes o LSN) ou se os sintomas musculares forem graves e causar desconforto com as atividades diárias (mesmo se os níveis de CK forem ≤ 5 vezes o LSN). Após a resolução dos sintomas clínicos e redução dos níveis de CK ao normal, pode ser considerada a re-administração de rosuvastatina ou outro inibidor de HMG-CoA na dose mais baixa, com observação cuidadosa do paciente. Se o paciente for assintomático, nenhum monitoramento de rotina dos níveis de CK é necessário. Casos muito raros de miopatia necrotizante imunomediada (IMNM) foram relatados durante ou após o tratamento com estatinas; As características clínicas do IMNM são fraqueza muscular proximal persistente e aumento da atividade da CK, que continua apesar da descontinuação da terapia com estatinas. Rosuvastatina não deve ser usada se um paciente tiver uma condição aguda e grave sugestiva de miopatia ou que favoreça o desenvolvimento de insuficiência renal devido a rabdomiólise (por exemplo, sepse, hipotensão, grande cirurgia, trauma, distúrbios metabólicos, endócrinos e eletrolíticos graves ou convulsões não controladas) ) Se houver suspeita de desenvolvimento de doença pulmonar intersticial em um paciente (manifestada por dispneia, tosse seca, deterioração geral - fadiga, perda de peso, febre), o tratamento com estatinas deve ser interrompido. As estatinas podem aumentar os níveis de glicose no sangue e, em alguns pacientes com risco de desenvolver diabetes, podem causar hiperglicemia, sendo necessário tratamento adequado para o diabetes. No entanto, esse risco não deve ser um motivo para interromper o tratamento com estatinas, pois o benefício de reduzir o risco de doenças vasculares com estatinas é maior. Pacientes em risco (glicose em jejum 5,6-6,9 mmol / L, IMC> 30 kg / m2, triglicerídeos elevados, hipertensão) devem ser monitorados clínica e bioquimicamente de acordo com as diretrizes nacionais. . Devido ao valsartan, não deve ser utilizado em doentes com hiperaldosteronismo primário. Use com cuidado especial em pacientes que sofrem de estenose aórtica ou mitral ou cardiomiopatia hipertrófica obstrutiva. Utilizar com cuidado em pacientes com depuração de creatinina <10 ml / min e em pacientes em diálise. Além disso, devido ao risco aumentado de proteinúria, deve-se considerar o monitoramento da função renal em visitas de monitoramento de rotina em pacientes tratados com rosuvastatina 30-40 mg. A segurança do valsartan não foi estabelecida em doentes que se submeteram recentemente a um transplante renal e em doentes com estenose da artéria renal bilateral ou estenose de um único rim activo. Devido ao risco de hipotensão, use com cuidado em pacientes com depleção de sódio ou desidratados - antes de iniciar o tratamento com a preparação, a hiponatremia e / ou o volume de sangue circulante devem ser corrigidos, por exemplo, reduzindo a dose do diurético. Devido ao risco de hipercaliemia, as preparações que aumentam o nível de potássio no sangue não são recomendadas para uso com valsartan; se tal terapia combinada for necessária, os níveis de potássio no sangue devem ser monitorados de perto. Devido ao risco de hipotensão, síncope, hipercalemia e disfunção renal (incluindo insuficiência renal aguda), o bloqueio duplo do RAA não é recomendado (por exemplo, combinando um antagonista do receptor da angiotensina II com um inibidor da ECA ou aliscireno); se o uso de dupla trava do RAA for absolutamente necessário, deve ser realizado somente sob a supervisão de um especialista. Antagonistas do receptor da angiotensina II e inibidores da ECA não devem ser usados concomitantemente em pacientes com nefropatia diabética. O tratamento com valsartan deve ser descontinuado imediatamente em doentes que desenvolvam angioedema e não deve ser reiniciado nestes doentes. Devido ao conteúdo de lactose, o medicamento não deve ser usado em pacientes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência de lactase de Lapp, má absorção de glicose-galactose.

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Atividade indesejável

Rosuvastatina. Comum: diabetes mellitus (a frequência depende da presença ou ausência de fatores de risco, ou seja, glicose em jejum ≥ 5,6 mmol / l, IMC> 30 kg / m2, triglicerídeos aumentados, hipertensão), tontura, dor de cabeça, dor abdominal, náuseas, prisão de ventre, dores musculares, astenia. Pouco frequentes: erupção cutânea, prurido, urticária. Raros: trombocitopenia, reações de hipersensibilidade (incluindo angioedema), pancreatite, transaminases elevadas, miopatia, rabdomiólise. Muito raros: polineuropatia, perda de memória, hepatite, icterícia, dor nas articulações, hematúria, ginecomastia. Frequência desconhecida: depressão, neuropatia periférica, distúrbios do sono (insônia, pesadelos), dispneia, tosse, diarreia, síndrome de Stevens-Johnson, IMNM, distúrbio do tendão (às vezes complicado por ruptura), inchaço. Também foram observados aumentos da creatina quinase e da proteinúria (principalmente de origem tubular; a proteinúria não precedeu a doença renal aguda ou progressiva) em pacientes tratados com rosuvastatina. Disfunção sexual e doença pulmonar intersticial também foram relatadas com algumas estatinas (especialmente com uso de longo prazo). A incidência de rabdomiólise e reações adversas renais e hepáticas graves é maior com a dose de 40 mg. Valsartan. Pouco frequentes: vertigens, tosse, dor abdominal, fadiga. Desconhecido: trombocitopenia, diminuição da hemoglobina, diminuição do hematócrito, neutropenia, hipersensibilidade (incluindo doença do soro), aumento do potássio no sangue, hiponatremia, inflamação dos vasos sanguíneos, aumento dos parâmetros da função hepática (incluindo aumento da bilirrubina no sangue), erupção cutânea, coceira, angioedema, dor muscular, insuficiência renal e disfunção renal, aumento dos níveis de creatinina no sangue.

Interações

Rosuvastatina. A rosuvastatina é um substrato para alguns transportadores, incluindo o transportador de captação hepática OATP1B1 e o transportador de efluxo BCRP. O uso concomitante de rosuvastatina com medicamentos que inibem essas proteínas de transporte pode resultar em um aumento dos níveis sanguíneos de rosuvastatina e um aumento do risco de miopatia. Quando for necessário co-administrar rosuvastatina com outros medicamentos conhecidos por aumentar a exposição à rosuvastatina, as doses de rosuvastatina devem ser ajustadas. A dose diária máxima de rosuvastatina deve ser ajustada de forma que a exposição à rosuvastatina não exceda a exposição quando uma dose diária de 40 mg de rosuvastatina é administrada sem interação com medicamentos. O uso de rosuvastatina com ciclosporina causa um aumento de aproximadamente 7 vezes na AUC da rosuvastatina, mas não foram observadas alterações na concentração de ciclosporina - o uso com ciclosporina é contra-indicado. O uso de rosuvastatina com inibidores da protease pode aumentar significativamente a exposição à rosuvastatina; o uso concomitante de rosuvastatina com algumas combinações de inibidores da protease pode ser considerado após consideração cuidadosa dos ajustes de dose da rosuvastatina, levando em consideração o aumento esperado na exposição à rosuvastatina; em ensaios clínicos, foi observado o seguinte: atazanavir 300 mg / ritonavir 100 mg uma vez ao dia, 8 dias administrado com uma dose única de rosuvastatina 10 mg, resultou num aumento de 3,1 vezes na AUC da rosuvastatina; simeprevir 150 mg uma vez por dia durante 7 dias, administrado com uma dose única de 10 mg de rosuvastatina, resultou num aumento de 2,8 vezes na AUC da rosuvastatina; lopinavir 400 mg / ritonavir 100 mg BID, 17 dias, administrado com rosuvastatina 20 mg uma vez ao dia durante 7 dias, resultou em um aumento de 2,1 vezes na AUC da rosuvastatina; darunavir 600 mg / ritonavir 100 mg BID, 7 dias, administrado com rosuvastatina 10 mg, uma vez ao dia durante 7 dias, resultou num aumento de 1,5 vezes na AUC da rosuvastatina; tipranavir 500 mg / ritonavir 200 mg BID, 11 dias administrado com uma dose única de 10 mg de rosuvastatina resultou num aumento de 1,4 vezes na AUC da rosuvastatina; fosamprenavir 700 mg / ritonavir 100 mg duas vezes ao dia, 8 dias administrados com uma dose única de 10 mg de rosuvastatina não aumentou a AUC da rosuvastatina. O uso de rosuvastatina (10 mg uma vez ao dia, 14 dias) com ezetimiba (10 mg uma vez ao dia, 14 dias) resultou em um aumento de 1,2 vezes na AUC da rosuvastatina, no entanto, efeitos adversos e uma interação farmacodinâmica não podem ser excluídos - tenha cuidado. O uso concomitante de rosuvastatina e gemfibrozil, fenofibrato ou outros fibratos e niacina (ácido nicotínico) em uma dose hipolipemiante (1 g por dia ou mais) aumenta o risco de miopatia. O uso de rosuvastatina e gemfibrozil não é recomendado. O uso simultâneo de rosuvastatina na dose de 30-40 mg e drogas do grupo dos fibratos é contra-indicado; estes pacientes devem iniciar o tratamento com a dose de 5 mg. Devido ao risco de rabdomiólise, a rosuvastatina não deve ser usada concomitantemente com ácido fusídico sistêmico ou dentro de 7 dias após a descontinuação da terapia com ácido fusídico - a terapia com estatina deve ser interrompida durante a terapia com ácido fusídico, a terapia com estatina pode ser retomada 7 dias após a última dose. Ácido fusídico; Se o uso concomitante de rosuvastatina e ácido fusídico não puder ser evitado, tal combinação só deve ser considerada caso a caso e sob estreita supervisão médica. As suspensões redutoras de ácido gástrico contendo hidróxido de alumínio e magnésio reduzem os níveis sanguíneos de rosuvastatina em cerca de 50%; o efeito é menor quando os antiácidos são tomados 2 horas após a administração da rosuvastatina. O uso concomitante de rosuvastatina e eritromicina reduz a AUC da rosuvastatina em 20% e a Cmax da rosuvastatina em 30% (esta interação pode ser devido ao aumento da motilidade gastrointestinal após a administração de eritromicina). A rosuvastatina não inibe ou induz o CYP450, além disso, é metabolizada em pequena extensão e tem baixa afinidade para o CYP450 - não são esperadas interações devido a efeitos no metabolismo dependente da enzima do citocromo P450. Não houve interações clinicamente significativas entre a rosuvastatina e o fluconazol (um inibidor do CYP2C9 e CYP3A4) ou cetoconazol (um inibidor do CYP2A6 e CYP3A4). A co-administração de itraconazol (um inibidor do CYP3A4) com rosuvastatina resultou num aumento de 1,4 vezes na área sob a curva (AUC) da rosuvastatina. Além disso, em ensaios clínicos, foi observado o seguinte: clopidogrel 300 mg, dose de carga seguida de 75 mg 24 h administrada com uma dose única de rosuvastatina 20 mg resultou em um aumento de 2 vezes na AUC da rosuvastatina, 75 mg de eltrombopag uma vez ao dia, 10 dias administrados com uma dose única de rosuvastatina 10 mg causou um aumento de 1,6 vezes na AUC da rosuvastatina; 400 mg de dronedarona duas vezes ao dia resultou em um aumento de 1,4 vezes na AUC da rosuvastatina; A baicalina administrada com uma dose única de 20 mg de rosuvastatina resultou numa diminuição de 47% na AUC da rosuvastatina. Não houve alterações na AUC da rosuvastatina quando administrado com aleglitazar, silimarina e rifampicina. O início da terapia com rosuvastatina ou o aumento da dose de rosuvastatina em pacientes tratados concomitantemente com antagonistas da vitamina K (por exemplo, varfarina ou outros anticoagulantes cumarínicos) pode aumentar o INR; A redução do INR ou a descontinuação da dose de rosuvastatina pode resultar em redução do INR - o INR deve ser monitorado de forma adequada. O uso concomitante de rosuvastatina e contraceptivos orais aumenta a AUC do etinilestradiol e norgestrel em 26 e 34%, respectivamente, o que deve ser considerado ao selecionar a dose do contraceptivo; um efeito semelhante em usuárias de TRH não pode ser excluído (no entanto, os agentes hormonais foram usados simultaneamente e bem tolerados por muitos pacientes incluídos nos ensaios clínicos). Não há interações clinicamente significativas entre rosuvastatina e digoxina. Valsartan. O bloqueio duplo do sistema renina-angiotensina-aldosterona, por exemplo, pelo uso de valsartan com um inibidor da ECA ou aliscireno aumenta a incidência de hipotensão, hipercaliemia e disfunção renal - esta combinação não é recomendada; se tal combinação for necessária, deve ser realizada sob a supervisão de um especialista, incluindo monitoramento cuidadoso da função renal, eletrólitos sanguíneos e pressão arterial. Valsartan e os inibidores da ECA não devem ser usados concomitantemente em pacientes com nefropatia diabética. O uso de valsartan com aliscireno é contra-indicado em pacientes com diabetes mellitus ou insuficiência renal (TFG2).Valsartan pode aumentar os níveis sanguíneos de lítio, aumentando a sua toxicidade - a terapêutica combinada não é recomendada; se a terapia combinada for necessária, os níveis de lítio no sangue devem ser monitorados cuidadosamente. O uso de valsartan com diuréticos poupadores de potássio, suplementos de potássio, substitutos do sal contendo potássio e outras substâncias que podem causar hipercaliemia (por exemplo, heparina) não é recomendado - o monitoramento dos níveis de potássio no sangue é recomendado se a terapia concomitante for necessária. Quando valsartan e AINEs (incluindo inibidores seletivos da COX-2, ácido acetilsalicílico em uma dose> 3 g / dia) são administrados concomitantemente, o efeito hipotensor pode ser atenuado e o risco de piora da função renal e aumento da hipercaliemia, portanto, o monitoramento da função renal é recomendado. no início do tratamento, bem como assegurar que o paciente está devidamente hidratado. Os inibidores do transportador de captação hepática OATP1B1 / OATP1B3 (por exemplo, rifampicina, ciclosporina) ou o transportador de descarga hepática MRP2 (por exemplo, ritonavir) podem aumentar o efeito do valsartan no corpo - tenha cuidado ao iniciar ou terminar o tratamento com esses medicamentos. Não houve interações clinicamente significativas do valsartan com cimetidina, varfarina, furosemida, digoxina, atenolol, indometacina, hidroclarotiazida, amlodipina e glibenclamida. Na hipertensão em crianças e adolescentes, que frequentemente apresentam disfunção renal coexistente, recomenda-se cautela com o uso concomitante de valsartan e outras substâncias que inibem o sistema renina-angiotensina-aldosterona, que pode causar hipercaliemia; a função renal e os níveis de potássio no sangue devem ser monitorados de perto.