Xalkori

Açao

Um inibidor de molécula pequena seletivo do receptor de tirosina quinase ALK (RTK) e suas variantes oncogênicas (isto é, fusão de ALK e mutações ALK selecionadas) e um inibidor de RTK do receptor do fator de crescimento de hepatócitos. O crizotinibe exibe inibição dependente da concentração da atividade da ALK e c-Met quinase em ensaios bioquímicos e inibe a fosforilação e fenótipos modulados dependentes da quinase em ensaios celulares. O crizotinibe exibiu atividade inibidora de crescimento potente e seletiva e induziu apoptose em linhas de células tumorais afetadas por eventos do tipo fusão ALK (incluindo EML4-ALK e NPM-ALK) ou amplificação do locus do gene ALK ou MET. O crizotinibe mostrou eficácia antitumoral, incluindo atividade antitumoral citorredutora significativa, em camundongos após xenoenxerto de tumores que expressam proteínas de fusão ALK. A eficácia antitumoral do crizotinib foi dependente da dose e correlacionada com a inibição farmacodinâmica da fosforilação das proteínas de fusão ALK (incluindo EML4-ALK e NPM-ALK) em tumores in vivo. Após uma dose oral única em jejum, a absorção do crizotinib atinge a sua concentração máxima em 4-6 horas.Com a administração de duas vezes ao dia, o estado de equilíbrio foi atingido em 15 dias. A biodisponibilidade absoluta do crizotinib foi estimada em 43% após uma dose oral única de 250 mg. 91% liga-se às proteínas plasmáticas. Os estudos in vitro demonstraram que o CYP3A4 / 5 são as principais enzimas envolvidas na depuração metabólica do crizotinib. As principais vias metabólicas em humanos foram a oxidação do anel piperidina em lactama de crizotinibe e O-desalquilação, seguida por fase 2 de conjugação de metabólitos O-desalquilados. T0,5 é 42 horas. Aprox. 53% e 2,3% da dose administrada de crizotinib apareceu inalterada nas fezes e na urina, respetivamente.

Dosagem

Oralmente. Ao qualificar os pacientes para o tratamento, um teste preciso e validado para ALK ou ROS1 deve ser realizado. A avaliação de NSCLC ALK-positivo ou ROS1-positivo deve ser realizada em laboratórios com experiência comprovada na tecnologia especializada usada em tais testes. Adultos: 250 mg duas vezes ao dia, o tratamento deve ser continuado até a progressão da doença ou o desenvolvimento de toxicidade inaceitável. Após a progressão objetiva da doença em alguns pacientes, o prolongamento do tratamento pode ser considerado, mas nenhum benefício adicional foi demonstrado. Se uma dose for esquecida, o medicamento deve ser tomado o mais rápido possível, a menos que seja menos de 6 horas para a próxima dose. Ajuste de dose. Dependendo da segurança e tolerabilidade individuais, a descontinuação do medicamento e / ou redução da dose pode ser necessária. Quando a redução da dose é necessária, a dose deve ser reduzida para 200 mg duas vezes ao dia. Se for necessária redução adicional da dose, ela pode ser ajustada para 250 mg uma vez ao dia, levando em consideração a segurança e tolerabilidade individuais. Para reações adversas hematológicas (exceto linfopenia): Grau 3 - o medicamento deve ser descontinuado até grau ≤2 e, em seguida, reiniciado com o mesmo esquema posológico; Grau 4 - descontinuar o tratamento para Grau ≤2, depois voltar para 200 mg duas vezes ao dia e, em caso de recidiva, descontinuar para Grau ≤2, depois voltar para 250 mg uma vez ao dia e, em seguida, descontinuar definitivamente o tratamento para Grau ≤2. Para recorrência de Grau 4. Em caso de toxicidade não hematológica: Elevação de ALT ou AST de Grau 3 ou 4 com elevação de bilirrubina total de Grau ≤1. - Interrompa o tratamento até Grau ≤1. ou linha de base, então volte a 200 mg duas vezes ao dia; Elevação de ALT ou AST de Grau 2, 3 ou 4 com elevação simultânea de bilirrubina total de Grau 2, 3 ou 4 (na ausência de colestase ou hemólise) - descontinuar o tratamento permanentemente; pneumonia de qualquer grau (não associada à progressão do NSCLC, outra doença pulmonar, infecção ou efeito da radiação) - descontinuar o medicamento se houver suspeita e descontinuar permanentemente se diagnosticado; Prolongamento do QTc de grau 3 - descontinuar o tratamento até grau ≤1 e, em seguida, voltar a 200 mg duas vezes ao dia; Prolongamento do QTc de grau 4 - descontinuar o tratamento permanentemente; Bradicardia de grau 2 ou 3 - descontinuar até um grau ≤ 1 ou freqüência cardíaca de 60 ou mais, avaliar agentes de bradicardia concomitantes, bem como agentes anti-hipertensivos - se a bradicardia for induzida e descontinuada ou modificação da dose , retome a dose previamente usada de crizotinibe quando um grau ≤ 1 ou uma frequência cardíaca de 60 ou superior, e se a causa da bradicardia não foi estabelecida, ou se a bradicardia não foi descontinuada ou modificada, retome o crizotinibe em uma dose reduzida. dose após atingir Grau ≤ 1 ou freqüência cardíaca de 60 ou superior; Bradicardia de grau 4 - descontinuar o tratamento permanentemente, se a causa da bradicardia não for conhecida por qual dos medicamentos concomitantes; Se a causa subjacente da bradicardia for determinada e sua dose for descontinuada ou sua dose modificada, retome o tratamento com 250 mg uma vez ao dia após atingir o Grau ≤ 1 ou a uma frequência cardíaca de 60 ou mais, com monitoramento frequente; Distúrbios oculares de grau 4 (perda de visão) - interromper o tratamento. Grupos especiais de pacientes. Não é necessário ajuste da dose inicial de crizotinibe em pacientes com insuficiência hepática leve ou idosos. Em pacientes com insuficiência hepática moderada, a dose inicial recomendada é 200 mg duas vezes ao dia. Em pacientes com função hepática gravemente reduzida, a dose inicial recomendada é de 250 mg uma vez ao dia. Em pacientes com insuficiência renal grave que não requerem diálise peritoneal ou hemodiálise, a dose inicial de crizotinibe tomado por via oral deve ser reduzida para 250 mg uma vez ao dia. Após pelo menos 4 semanas de tratamento, a dose pode ser aumentada para 200 mg duas vezes ao dia, dependendo da segurança e tolerabilidade individual. O medicamento pode ser administrado com ou sem alimentos. Cápsulas. não esmague, dissolva ou abra.

Indicações

Tratamento de primeira linha de pacientes adultos ALK-positivos (NSCLC ALK-positivos) (rearranjos no gene da cinase de linfoma anaplásico) de câncer de pulmão de células não pequenas (ALK-positivo).Tratamento de pacientes adultos com câncer de pulmão de células não pequenas avançado positivo para ALK previamente tratado. Tratamento de pacientes adultos com câncer de pulmão de células não pequenas avançado positivo para ROS1.

Precauções

Hepatotoxicidade induzida por drogas levando à morte foi relatada em ensaios clínicos em menos de 1% dos pacientes, bem como elevações concomitantes em ALT para mais de 3 x LSN (limite superior do normal) e bilirrubina total para mais de 2 x LSN sem aumentar atividade da fosfatase alcalina. Os aumentos de grau 3 e 4 nos parâmetros laboratoriais foram geralmente assintomáticos e resolvidos após a descontinuação do medicamento. Os aumentos das transaminases ocorreram geralmente nos primeiros 2 meses de tratamento. Use com cuidado em pacientes com insuficiência hepática. Os testes de função hepática devem ser realizados incluindo ALT, AST e medições de bilirrubina total duas vezes por mês durante os primeiros 2 meses de tratamento e, a seguir, mensalmente e conforme indicado clinicamente, com testes mais frequentes necessários para elevações de Grau 2. 3 and 4 Em ensaios clínicos, 1% dos doentes foi associado ao desenvolvimento de pneumonia grave, com risco de vida ou fatal em 1% dos doentes. Os pacientes devem ser monitorados quanto ao desenvolvimento de sintomas respiratórios sugestivos de pneumonia. Se houver suspeita de pneumonia, o tratamento deve ser interrompido. Outras causas de pneumonia devem ser excluídas e o tratamento deve ser descontinuado definitivamente em pacientes com pneumonia relacionada ao tratamento. Além disso, foi observado o prolongamento do intervalo QTc, o que pode levar a um risco aumentado de taquiarritmia ventricular (por exemplo, torsade de pointes) ou morte súbita. O risco de prolongamento do QTc pode ser maior em pacientes que tomam medicamentos antiarrítmicos concomitantes e em pacientes com doença cardíaca subjacente, bradicardia ou distúrbios eletrolíticos (por exemplo, secundários a diarreia e vômitos); deve-se ter cautela nesses pacientes e a monitoração periódica de eletrocardiogramas e eletrólitos deve ser considerada enquanto o medicamento está sendo usado. O uso concomitante de crizotinibe com outros medicamentos que diminuem a frequência cardíaca (por exemplo, beta-bloqueadores, bloqueadores dos canais de cálcio que não a dihidropiridina, como verapamil e diltiazem, clonidina, digoxina) deve ser evitado se possível devido a um risco aumentado de bradicardia sintomática. A freqüência cardíaca e a pressão arterial devem ser monitoradas regularmente. Para recomendações de tratamento em pacientes que desenvolvem bradicardia sintomática, consulte Posologia. Foram notificadas reações adversas graves, com risco de vida ou fatais, como insuficiência cardíaca, em ensaios clínicos e no contexto pós-comercialização. Os doentes, com e sem doenças cardíacas pré-existentes, a receber crizotinib devem ser monitorizados quanto a sinais e sintomas de insuficiência cardíaca (dispneia, edema, aumento rápido de peso devido à retenção de líquidos). Se tais sintomas forem observados, deve-se considerar a interrupção temporária do tratamento, redução da dose ou interrupção do tratamento. Devido aos casos frequentes de neutropenia e leucopenia, os pacientes devem ser monitorados com um hemograma com esfregaço, conforme indicado clinicamente, e exames mais frequentes são necessários em caso de anormalidades de Grau 3 ou 4, febre ou infecção. Houve notificações de perfuração gastrointestinal fatal no contexto pós-comercialização de crizotinib. O medicamento deve ser usado com cautela em pacientes com risco de perfuração gastrointestinal (por exemplo, com história de diverticulite, metástases gastrointestinais, tratamento concomitante com medicamentos com risco conhecido de perfuração gastrointestinal). O crizotinibe deve ser descontinuado em pacientes que desenvolverem perfuração gastrointestinal. A monitorização da função renal é recomendada em doentes no início e durante o tratamento com crizotinib. Deve-se ter cuidado especial em pacientes com fatores de risco ou histórico de insuficiência renal. Para pacientes com insuficiência renal grave que não requerem diálise peritoneal ou hemodiálise, a dose de crizotinibe deve ser ajustada. Em caso de distúrbios visuais persistentes ou agravamento, uma consulta oftalmológica deve ser considerada. Dados limitados estão disponíveis em pacientes diagnosticados com NSCLC ALK-positivo ou ROS1-positivo diferente de adenocarcinoma, incluindo carcinoma de células escamosas.

Atividade indesejável

Muito comuns: neutropenia, anemia, leucopenia, diminuição do apetite, neuropatia, disgeusia, visão turva, tontura, bradicardia, vômito, náusea, diarreia, obstipação, dor abdominal, transaminases elevadas, erupção cutânea, fadiga, edema. Frequentes: hipofosfatemia, insuficiência cardíaca, ECG QT prolongado, síncope, pneumonia intersticial, esofagite, dispepsia, aumento da fosfatase alcalina sanguínea, cisto renal, aumento da creatinina sanguínea, diminuição da testosterona sanguínea. Pouco frequentes: perfuração gastrointestinal, insuficiência hepática, insuficiência renal aguda, insuficiência renal.

Gravidez e lactação

Não use este medicamento durante a gravidez, a menos que o estado clínico da mulher exija tratamento. O medicamento pode prejudicar o feto quando usado durante a gravidez. Os estudos em animais mostraram toxicidade reprodutiva. Mulheres grávidas ou mulheres que engravidam enquanto recebem crizotinibe, e homens que estão grávidas enquanto recebem seus parceiros, devem ser informados sobre o perigo potencial para o feto. Não se sabe se o crizotinib e os seus metabolitos são excretados no leite humano - a amamentação deve ser evitada durante o tratamento com este medicamento. As mulheres com potencial para engravidar devem ser aconselhadas a evitar engravidar enquanto tomam este medicamento. Medidas contraceptivas adequadas devem ser usadas durante a terapia e por pelo menos 90 dias após a interrupção do tratamento. Fertilidade. O medicamento pode prejudicar a fertilidade masculina e feminina. Tanto homens quanto mulheres devem procurar aconselhamento sobre preservação da fertilidade antes do tratamento.

Interações

A co-administração de crizotinib com inibidores potentes do CYP3A pode aumentar as concentrações plasmáticas do crizotinib; O uso concomitante de inibidores fortes do CYP3A deve ser evitado (alguns inibidores da protease, como atazanavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir e alguns antifúngicos azólicos, como itraconazol, cetoconazol e voriconazol, e alguns macrolídeos, por exemplo, claritromicina e telolitromicina). Toranja e suco de toranja também podem aumentar as concentrações plasmáticas de crizotinibe e devem ser evitados. Além disso, o efeito dos inibidores do CYP3A na exposição ao crizotinib no estado de equilíbrio não foi estabelecido. A co-administração de crizotinibe com fortes indutores do CYP3A pode diminuir as concentrações plasmáticas do crizotinibe; O uso concomitante de fortes indutores do CYP3A, incluindo, mas não se limitando a, carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, rifabutina, rifampicina e erva de São João, deve ser evitado. Além disso, o efeito dos indutores do CYP3A na exposição ao crizotinib no estado estacionário não foi estabelecido. A co-administração de crizotinibe com substratos do CYP3A com um índice terapêutico estreito, incluindo alfentanil, cisaprida, ciclosporina, derivados da ergotamina, fentanil, pimozida, quinidina, sirolimus e tacrolimus deve ser evitada; Quando a terapia combinada é necessária, deve ser realizada uma monitoração clínica cuidadosa. Estudos in vitro indicam que o crizotinib é um inibidor do CYP2B6, portanto, o crizotinib pode aumentar as concentrações plasmáticas das preparações coadministradas que são metabolizadas pelo CYP2B6 (por exemplo, bupropiona, efavirenz). Estudos in vitro em hepatócitos humanos indicam que o crizotinib pode induzir enzimas reguladas pelo receptor pregnano X (PXR) e o receptor androstano constitutivo (CAR) . No entanto, não foi observada indução in vivo quando o crizotinib foi coadministrado com o midazolam, substrato de investigação do CYP3A4. Deve-se ter cuidado ao administrar crizotinibe com agentes que são metabolizados principalmente por essas enzimas. É importante notar que a eficácia dos contraceptivos orais usados concomitantemente pode mudar. O efeito inibitório do crizotinib na UGT, em particular UGT1A1, não foi estabelecido; Deve-se ter cuidado ao administrar crizotinibe em combinação com substratos UGT, como paracetamol, morfina ou irinotecano. Com base em estudos in vitro, espera-se que o crizotinibe iniba a P-gp intestinal, portanto, a administração de crizotinibe com preparações que são substratos da P-gp (por exemplo, digoxina, dabigatrana, colchicina, pravastatina) pode aumentar seu efeito terapêutico e induzir efeitos colaterais; O monitoramento clínico rigoroso é recomendado quando o crizotinibe é administrado com esses medicamentos. Em ensaios clínicos, foi observado prolongamento do intervalo QT com crizotinib; o uso concomitante de crizotinibe com drogas conhecidas por prolongar o intervalo QT ou drogas que podem induzir torsade de pointes (por exemplo, classe IA ou antiarrítmicos de classe III , metadona, cisaprida, moxifloxacina, neurolépticos, etc.); no caso de terapia combinada com esses medicamentos, o intervalo QT deve ser monitorado. Bradicardia foi relatada em ensaios clínicos, portanto, bradicardia foi relatada quando crizotinibe é usado em combinação com um agente de desaceleração cardíaca (por exemplo, bloqueadores dos canais de cálcio, exceto derivados de diidropiridina, como verapamil e diltiazem, bloqueadores beta, clonidina, guanfacina, digoxina, inibidores de mefloquina, ), deve-se ter cautela devido ao risco de bradicardia.

A preparação contém a substância: Crizotinib