Sexta-feira, 29 de novembro de 2013.- Uma equipe de pesquisadores deu nova clareza à imagem de como as interações entre os genes e o ambiente podem matar as células nervosas que produzem dopamina, que é o neurotransmissor que envia mensagens para a parte do cérebro que Controla o movimento e a coordenação.
Suas descobertas, descritas em um artigo publicado na edição digital desta quarta-feira de 'Cell', incluem a identificação de uma molécula que protege os neurônios contra danos causados por pesticidas.
"Pela primeira vez, usamos células-tronco humanas derivadas de pacientes com doença de Parkinson para demonstrar que uma mutação genética combinada à exposição a pesticidas cria um cenário de 'duplo golpe', produzindo radicais livres em neurônios que desativam vias moleculares. específicos que causam a morte de células nervosas ", explica Stuart Lipton, MD, Ph.D., professor e diretor do Del E. Webb Sanford Center - Instituto de Pesquisa Médica Burnham para Envelhecimento em Neurociências e Pesquisa com Células-Tronco e principal autor do estudo.
Até agora, o vínculo entre pesticidas e doença de Parkinson era baseado principalmente em estudos com animais e pesquisas epidemiológicas que mostravam um risco aumentado de patologias entre agricultores, populações rurais e outras expostas a produtos químicos agrícolas.
No novo estudo, Lipton, juntamente com Rajesh Ambasudhan, professor assistente de pesquisa no 'Del E. Webb Center', no Arizona, e Rudolf Jaenisch, membro fundador do Instituto Whitehead de Pesquisa Biomédica, em Cambridge, Massachusetts, e professor de A biologia do Instituto de Tecnologia de Massachusetts (MIT) usou células da pele de pacientes de Parkinson que sofreram uma mutação no gene que codifica uma proteína chamada alfa-sinucleína.
A alfa-sinucleína é a principal proteína encontrada nos corpos de Lewy, grupos de proteínas que são a marca patológica da doença de Parkinson. Usando células da pele dos pacientes, os pesquisadores criaram células humanas pluripotenciais induzidas (hiPSCs) com essa mutação e, em seguida, corrigiram a mutação alfa-sinucleína em outras células.
Em seguida, os autores deste trabalho reprogramaram todas essas células para convertê-las no tipo específico de célula nervosa que é danificada na doença de Parkinson, os neurônios chamados A9, criando assim dois conjuntos de neurônios idênticos em todos os aspectos, exceto na mutação. alfa-sinucleína contendo dopamina.
"A exposição de neurônios normais e mutantes a pesticidas, incluindo paraquat, maneb e rotenona, criou radicais livres excessivos nas células com a mutação, causando danos aos neurônios contendo dopamina que levaram à morte celular", revelou Frank Soldner., pesquisador científico do laboratório Jaenisch e co-autor do estudo.
O pesquisador do 'Del E. Webb Center' e o autor do trabalho, Scott Ryan, acrescentaram que os efeitos nocivos desses pesticidas foram observados com exposições curtas em doses bem abaixo dos níveis aceitos pela Agência de Proteção Ambiental dos EUA (EPA)., em sua sigla em inglês).
O acesso a neurônios geneticamente compatíveis, com exceção de uma única mutação, simplifica a interpretação da contribuição genética para a morte neuronal induzida por pesticidas. Nesse caso, os pesquisadores foram capazes de determinar como as células com a mutação, quando expostas a pesticidas, interrompem uma importante via mitoncodrial chamada MEF2C-PGC1alpha, que normalmente protege os neurônios que contêm dopamina.
Os radicais livres atacaram a proteína MEF2C, o que leva à perda da função dessa via, que de outra forma teria protegido as células nervosas dos pesticidas. "Depois que entendemos o caminho e as moléculas que foram alteradas pelos pesticidas, usamos um teste de alto desempenho para identificar moléculas que poderiam inibir o efeito dos radicais livres no caminho", disse Lipton.
Uma das moléculas identificadas foi o isoxazol, que protegeu os neurônios mutantes da morte celular induzida pelos pesticidas analisados. Vários medicamentos aprovados pela Agência de Medicamentos dos EUA (FDA) contêm derivados de isoxazol, sugerindo que esses achados, segundo Lipton, podem ter implicações clínicas potenciais para a reutilização desses medicamentos no tratamento de Parkinson.
Embora o estudo mostre claramente a relação entre uma mutação, o ambiente e os danos causados aos neurônios que contêm dopamina, ele não exclui que outras mutações e vias também sejam importantes. A equipe planeja explorar mecanismos moleculares adicionais que demonstrem como os genes e o ambiente interagem para contribuir com a doença de Parkinson e outras doenças neurodegenerativas, como Alzheimer e esclerose lateral amiotrófica.
"Pelo conhecimento das mutações que predispõem um indivíduo a essas doenças, esperamos prever no futuro quem, em particular, deve evitar a exposição ao meio ambiente. Além disso, seremos capazes de detectar pacientes que podem se beneficiar de um tratamento. específicos que podem prevenir, tratar ou possivelmente curar essas doenças ", concluiu Lipton.
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Suas descobertas, descritas em um artigo publicado na edição digital desta quarta-feira de 'Cell', incluem a identificação de uma molécula que protege os neurônios contra danos causados por pesticidas.
"Pela primeira vez, usamos células-tronco humanas derivadas de pacientes com doença de Parkinson para demonstrar que uma mutação genética combinada à exposição a pesticidas cria um cenário de 'duplo golpe', produzindo radicais livres em neurônios que desativam vias moleculares. específicos que causam a morte de células nervosas ", explica Stuart Lipton, MD, Ph.D., professor e diretor do Del E. Webb Sanford Center - Instituto de Pesquisa Médica Burnham para Envelhecimento em Neurociências e Pesquisa com Células-Tronco e principal autor do estudo.
Até agora, o vínculo entre pesticidas e doença de Parkinson era baseado principalmente em estudos com animais e pesquisas epidemiológicas que mostravam um risco aumentado de patologias entre agricultores, populações rurais e outras expostas a produtos químicos agrícolas.
No novo estudo, Lipton, juntamente com Rajesh Ambasudhan, professor assistente de pesquisa no 'Del E. Webb Center', no Arizona, e Rudolf Jaenisch, membro fundador do Instituto Whitehead de Pesquisa Biomédica, em Cambridge, Massachusetts, e professor de A biologia do Instituto de Tecnologia de Massachusetts (MIT) usou células da pele de pacientes de Parkinson que sofreram uma mutação no gene que codifica uma proteína chamada alfa-sinucleína.
A alfa-sinucleína é a principal proteína encontrada nos corpos de Lewy, grupos de proteínas que são a marca patológica da doença de Parkinson. Usando células da pele dos pacientes, os pesquisadores criaram células humanas pluripotenciais induzidas (hiPSCs) com essa mutação e, em seguida, corrigiram a mutação alfa-sinucleína em outras células.
Em seguida, os autores deste trabalho reprogramaram todas essas células para convertê-las no tipo específico de célula nervosa que é danificada na doença de Parkinson, os neurônios chamados A9, criando assim dois conjuntos de neurônios idênticos em todos os aspectos, exceto na mutação. alfa-sinucleína contendo dopamina.
"A exposição de neurônios normais e mutantes a pesticidas, incluindo paraquat, maneb e rotenona, criou radicais livres excessivos nas células com a mutação, causando danos aos neurônios contendo dopamina que levaram à morte celular", revelou Frank Soldner., pesquisador científico do laboratório Jaenisch e co-autor do estudo.
O pesquisador do 'Del E. Webb Center' e o autor do trabalho, Scott Ryan, acrescentaram que os efeitos nocivos desses pesticidas foram observados com exposições curtas em doses bem abaixo dos níveis aceitos pela Agência de Proteção Ambiental dos EUA (EPA)., em sua sigla em inglês).
O acesso a neurônios geneticamente compatíveis, com exceção de uma única mutação, simplifica a interpretação da contribuição genética para a morte neuronal induzida por pesticidas. Nesse caso, os pesquisadores foram capazes de determinar como as células com a mutação, quando expostas a pesticidas, interrompem uma importante via mitoncodrial chamada MEF2C-PGC1alpha, que normalmente protege os neurônios que contêm dopamina.
Os radicais livres atacaram a proteína MEF2C, o que leva à perda da função dessa via, que de outra forma teria protegido as células nervosas dos pesticidas. "Depois que entendemos o caminho e as moléculas que foram alteradas pelos pesticidas, usamos um teste de alto desempenho para identificar moléculas que poderiam inibir o efeito dos radicais livres no caminho", disse Lipton.
Uma das moléculas identificadas foi o isoxazol, que protegeu os neurônios mutantes da morte celular induzida pelos pesticidas analisados. Vários medicamentos aprovados pela Agência de Medicamentos dos EUA (FDA) contêm derivados de isoxazol, sugerindo que esses achados, segundo Lipton, podem ter implicações clínicas potenciais para a reutilização desses medicamentos no tratamento de Parkinson.
Embora o estudo mostre claramente a relação entre uma mutação, o ambiente e os danos causados aos neurônios que contêm dopamina, ele não exclui que outras mutações e vias também sejam importantes. A equipe planeja explorar mecanismos moleculares adicionais que demonstrem como os genes e o ambiente interagem para contribuir com a doença de Parkinson e outras doenças neurodegenerativas, como Alzheimer e esclerose lateral amiotrófica.
"Pelo conhecimento das mutações que predispõem um indivíduo a essas doenças, esperamos prever no futuro quem, em particular, deve evitar a exposição ao meio ambiente. Além disso, seremos capazes de detectar pacientes que podem se beneficiar de um tratamento. específicos que podem prevenir, tratar ou possivelmente curar essas doenças ", concluiu Lipton.
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