Terça-feira, 15 de outubro de 2013.- A esclerose lateral amiotrófica, uma doença neuromuscular degenerativa, também conhecida como doença de Lou Gehrig, e que está relacionada à doença neuronal motora sofrida pelo famoso físico Stephen Hawking, é uma condição neurodegenerativa que destrói os neurônios responsáveis de controlar movimentos musculares.
Ainda não existe uma cura para a esclerose lateral amiotrófica, que mata a maioria dos pacientes três a cinco anos após o aparecimento dos primeiros sintomas, e é uma doença mais comum do que parece: somente nos Estados Unidos sobre 5.600 novos casos são diagnosticados a cada ano.
Uma equipe de neurocientistas do Instituto de Tecnologia de Massachusetts (MIT), em Cambridge, Estados Unidos, encontrou novas evidências de que uma falha no reparo do DNA danificado está subjacente à origem da esclerose lateral amiotrófica e talvez também à de outras doenças neurodegenerativas, como por exemplo doença de Alzheimer.
O que foi descoberto no novo estudo implica que os medicamentos que reforçam a capacidade de reparar o DNA nos neurônios podem ajudar pacientes com esclerose lateral amiotrófica, como argumentou Li-Huei Tsai, diretor do Instituto Picower de Aprendizagem e Memória, anexo ao MIT e co-autor do estudo em que essa descoberta promissora foi feita.
Os neurônios estão entre as células do corpo humano que vivem mais tempo. Enquanto outras células são frequentemente substituídas, como regra muitos de nossos neurônios são preservados ao longo de nossas vidas. Consequentemente, os neurônios podem acumular muito dano ao DNA e, por isso, são especialmente vulneráveis a problemas decorrentes de tal dano, principalmente se os reparos do DNA não forem realizados corretamente por algum motivo.
Nosso genoma está sendo constantemente danificado, e as quebras nas cadeias de DNA são diárias. Felizmente, este não é um problema sério, porque temos as máquinas necessárias para repará-las. Mas se esse mecanismo de reparo não funcionar muito bem, os neurônios acabam sendo as células mais danificadas.
O HDAC1 é uma enzima que regula os genes modificando a cromatina, que consiste no DNA envolvido em torno de um núcleo central de proteínas chamadas histonas. A atividade normal do HDAC1 faz com que o DNA envolva mais firmemente as histonas, impedindo a expressão gênica. No entanto, as células, incluindo os neurônios, também exploram a capacidade do HDAC1 de apertar a cromatina para estabilizar as cadeias de DNA quebradas e promover o reparo.
O HDAC1 trabalha em cooperação com uma enzima chamada sirtuína 1 (SIRT1) para reparar o DNA e impedir o acúmulo de danos que poderiam desencadear a neurodegeneração.
Quando um neurônio sofre rupturas de fita dupla, o SIRT1 migra em alguns segundos para os locais danificados, onde recruta o HDAC1 e outros fatores de reparo rapidamente. O SIRT1 também estimula a atividade enzimática do HDAC1, ajudando a quebrar as extremidades quebradas do DNA.
Recentemente, o SIRT1 ganhou visibilidade como a proteína que promove a longevidade e fornece proteção contra doenças, incluindo diabetes e doença de Alzheimer. O grupo Tsai acredita que o papel dessa proteína no reparo do DNA contribui significativamente para esses efeitos benéficos.
Na tentativa de identificar mais substâncias que trabalham ao lado do HDAC1 no reparo do DNA, Tsai e seus colegas concentraram sua atenção em uma proteína chamada FUS (Fused In Sarcoma). O gene FUS correspondente está em uma das posições mais comuns para mutações que causam formas hereditárias de esclerose lateral amiotrófica.
A equipe de Tsai, Wen-Yuan Wang e Ling Pan, descobriu que o FUS aparece rapidamente em cena quando o DNA é danificado, sugerindo que o FUS está orquestrando a resposta reparadora. Uma de suas funções é recrutar o HDAC1 para atuar no local em que o DNA foi danificado. Sem ele, o HDAC1 não aparece e o reparo necessário não é realizado. Tsai acredita que o FUS também pode estar envolvido na detecção rápida de danos no DNA.
Foram encontradas pelo menos 50 mutações no gene FUS que causam esclerose lateral amiotrófica. A maioria dessas mutações ocorre em duas seções da proteína FUS. A equipe do MIT mapeou as interações entre o FUS e o HDAC1 e descobriu que essas duas seções do link do FUS ao HDAC1.
As descobertas feitas nesta pesquisa sugerem que drogas que promovem o reparo do DNA, incluindo ativadores do HDAC1 e SIRT1, poderiam ajudar a combater os efeitos da esclerose lateral amiotrófica. Um grupo promissor de ativadores do SIRT1 já está em uma fase muito avançada do projeto e começou a ser testado em ensaios clínicos, com vistas a seu possível uso futuro no tratamento do diabetes.
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Ainda não existe uma cura para a esclerose lateral amiotrófica, que mata a maioria dos pacientes três a cinco anos após o aparecimento dos primeiros sintomas, e é uma doença mais comum do que parece: somente nos Estados Unidos sobre 5.600 novos casos são diagnosticados a cada ano.
Uma equipe de neurocientistas do Instituto de Tecnologia de Massachusetts (MIT), em Cambridge, Estados Unidos, encontrou novas evidências de que uma falha no reparo do DNA danificado está subjacente à origem da esclerose lateral amiotrófica e talvez também à de outras doenças neurodegenerativas, como por exemplo doença de Alzheimer.
O que foi descoberto no novo estudo implica que os medicamentos que reforçam a capacidade de reparar o DNA nos neurônios podem ajudar pacientes com esclerose lateral amiotrófica, como argumentou Li-Huei Tsai, diretor do Instituto Picower de Aprendizagem e Memória, anexo ao MIT e co-autor do estudo em que essa descoberta promissora foi feita.
Os neurônios estão entre as células do corpo humano que vivem mais tempo. Enquanto outras células são frequentemente substituídas, como regra muitos de nossos neurônios são preservados ao longo de nossas vidas. Consequentemente, os neurônios podem acumular muito dano ao DNA e, por isso, são especialmente vulneráveis a problemas decorrentes de tal dano, principalmente se os reparos do DNA não forem realizados corretamente por algum motivo.
Nosso genoma está sendo constantemente danificado, e as quebras nas cadeias de DNA são diárias. Felizmente, este não é um problema sério, porque temos as máquinas necessárias para repará-las. Mas se esse mecanismo de reparo não funcionar muito bem, os neurônios acabam sendo as células mais danificadas.
O HDAC1 é uma enzima que regula os genes modificando a cromatina, que consiste no DNA envolvido em torno de um núcleo central de proteínas chamadas histonas. A atividade normal do HDAC1 faz com que o DNA envolva mais firmemente as histonas, impedindo a expressão gênica. No entanto, as células, incluindo os neurônios, também exploram a capacidade do HDAC1 de apertar a cromatina para estabilizar as cadeias de DNA quebradas e promover o reparo.
O HDAC1 trabalha em cooperação com uma enzima chamada sirtuína 1 (SIRT1) para reparar o DNA e impedir o acúmulo de danos que poderiam desencadear a neurodegeneração.
Quando um neurônio sofre rupturas de fita dupla, o SIRT1 migra em alguns segundos para os locais danificados, onde recruta o HDAC1 e outros fatores de reparo rapidamente. O SIRT1 também estimula a atividade enzimática do HDAC1, ajudando a quebrar as extremidades quebradas do DNA.
Recentemente, o SIRT1 ganhou visibilidade como a proteína que promove a longevidade e fornece proteção contra doenças, incluindo diabetes e doença de Alzheimer. O grupo Tsai acredita que o papel dessa proteína no reparo do DNA contribui significativamente para esses efeitos benéficos.
Na tentativa de identificar mais substâncias que trabalham ao lado do HDAC1 no reparo do DNA, Tsai e seus colegas concentraram sua atenção em uma proteína chamada FUS (Fused In Sarcoma). O gene FUS correspondente está em uma das posições mais comuns para mutações que causam formas hereditárias de esclerose lateral amiotrófica.
A equipe de Tsai, Wen-Yuan Wang e Ling Pan, descobriu que o FUS aparece rapidamente em cena quando o DNA é danificado, sugerindo que o FUS está orquestrando a resposta reparadora. Uma de suas funções é recrutar o HDAC1 para atuar no local em que o DNA foi danificado. Sem ele, o HDAC1 não aparece e o reparo necessário não é realizado. Tsai acredita que o FUS também pode estar envolvido na detecção rápida de danos no DNA.
Foram encontradas pelo menos 50 mutações no gene FUS que causam esclerose lateral amiotrófica. A maioria dessas mutações ocorre em duas seções da proteína FUS. A equipe do MIT mapeou as interações entre o FUS e o HDAC1 e descobriu que essas duas seções do link do FUS ao HDAC1.
As descobertas feitas nesta pesquisa sugerem que drogas que promovem o reparo do DNA, incluindo ativadores do HDAC1 e SIRT1, poderiam ajudar a combater os efeitos da esclerose lateral amiotrófica. Um grupo promissor de ativadores do SIRT1 já está em uma fase muito avançada do projeto e começou a ser testado em ensaios clínicos, com vistas a seu possível uso futuro no tratamento do diabetes.
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