Segunda-feira, 25 de novembro de 2013.- Um grupo de pesquisadores identificou uma variante genômica fortemente associada à sensibilidade ao sol, cabelos claros, olhos azuis e sardas. É uma via complexa que envolve a sequência intercalada de DNA ou a região não codificante de um gene que está entre algumas dúzias associadas a características de pigmentação humana.
No estudo, publicado nesta edição digital da revista 'Cell' na quinta-feira e realizado por uma equipe internacional que inclui especialistas do Instituto Nacional de Pesquisa do Genoma Humano (NHGRI) dos Institutos Nacionais de Saúde (NIH) dos Estados Unidos, um grupo de islandeses foi analisado. Pessoas com redução de pigmento são mais sensíveis ao sol, mas podem atrair mais facilmente a luz solar para gerar vitamina D3, um nutriente essencial para ossos saudáveis.
Os pesquisadores analisaram dados do estudo completo da associação do genoma (GWAS) desse grupo de islandeses. O GWAS compara centenas de milhares de diferenças comuns no DNA dos indivíduos para ver se alguma dessas variantes está associada a uma característica conhecida.
"Os genes envolvidos na pigmentação da pele também têm um papel importante na saúde e nas doenças humanas", disse o diretor científico da NHGRI, Dan Kastner. Na sua opinião, este estudo explica uma complexa via molecular que também pode contribuir para o conhecimento de doenças de pele, como o melanoma, causado pela interação da suscetibilidade genética com fatores ambientais.
Os dados do GWAS levaram os pesquisadores a se concentrarem no fator regulador do gene 4 do interferon (IRF4), previamente associado à imunidade, produzindo uma proteína que estimula a produção de interferons, proteínas que combatem vírus ou bactérias nocivas. Os cientistas observaram que o gene IRF4 é expresso em altos níveis apenas nos linfócitos, um tipo importante de glóbulo branco no sistema imunológico, e nos melanócitos, células especializadas da pele que produzem o pigmento melanina.
Dessa forma, o estudo estabelece uma associação entre o gene IRF4 e a característica de pigmentação. "Estudos completos de associação genômica estão descobrindo muitas variantes genômicas associadas a características humanas e a maioria delas é encontrada em regiões genômicas que não codificam proteínas", disse William Pavan, co-autor e pesquisador da Seção de Pesquisa da Doenças genéticas em NHGRI.
"A exploração de processos biológicos e mecanismos moleculares que envolvem variantes nessas partes pouco exploradas do genoma é uma parte difícil do nosso trabalho. Este é um dos poucos casos em que os cientistas conseguiram associar uma variante em um região do genoma não codificante com mecanismo funcional ", observa ele.
O GWAS islandês produziu milhões de variantes entre as pessoas no estudo. Os pesquisadores concentraram suas análises em 16.280 variantes localizadas na região ao redor do gene IRF4 e, em seguida, usaram um processo de mapeamento automatizado para explorar o conjunto de variantes do IRF4 em 95.085 pessoas na Islândia. Um chip de silício usado no processo automatizado permite que um grande número de variantes seja incluído na análise.
Os dados revelaram que uma variante em uma região não codificante, um intensificador que regula o gene IRF4, está associada ao traço combinado de sensibilidade ao sol, cabelos castanhos, olhos azuis e sardas. A pesquisa coloca o IRF4 entre os mais de 30 genes ligados à pigmentação, incluindo uma variante genética encontrada anteriormente em pessoas com sardas e cabelos ruivos.
Parte da equipe, incluindo os co-autores do NHGRI, analisou o papel do IRF4 na via relacionada à regulação de pigmentos e demonstrou, através de estudos de cultura de células e testes em camundongos e peixes-zebra, que dois fatores de transcrição, proteínas que ligue e desligue os genes, interaja na via genética com o IRF4, ativando a expressão de uma enzima chamada tirosinase.
Um dos fatores de transcrição da via, o MITF, é conhecido como regulador principal dos melanócitos, pois ativa a expressão do IRF4, mas apenas na presença do fator de transcrição TFAP2A. Assim, uma maior expressão de tirosinase causa um aumento na produção de pigmentos de melanina nos melanócitos.
A variante recém-descoberta atua como um regulador de intensidade. Quando a chave do intensificador IRF4 está na posição ligada, é gerado muito pigmento. O pigmento da melanina é transferido dos melanócitos para os queratinócitos, um tipo de célula da pele próxima à superfície, e protege a pele da radiação UV da luz solar.
Se o interruptor for mal ativado, como é o caso quando a variante descoberta está contida, o caminho é menos eficaz, resultando em menor expressão da tirosinase e produção de melanina. O mecanismo exato que gera sardas ainda não é conhecido, mas o Dr. Pavan sugere que a variação epigenética pode desempenhar um papel nas sardas.
No entanto, os autores deste estudo entendem que são necessárias mais pesquisas para determinar o mecanismo pelo qual o IRF4 está envolvido na forma como os melanócitos respondem aos raios UV, que podem induzir sardas e estar relacionados ao melanoma, o tipo de câncer de pele com maior mortalidade.
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No estudo, publicado nesta edição digital da revista 'Cell' na quinta-feira e realizado por uma equipe internacional que inclui especialistas do Instituto Nacional de Pesquisa do Genoma Humano (NHGRI) dos Institutos Nacionais de Saúde (NIH) dos Estados Unidos, um grupo de islandeses foi analisado. Pessoas com redução de pigmento são mais sensíveis ao sol, mas podem atrair mais facilmente a luz solar para gerar vitamina D3, um nutriente essencial para ossos saudáveis.
Os pesquisadores analisaram dados do estudo completo da associação do genoma (GWAS) desse grupo de islandeses. O GWAS compara centenas de milhares de diferenças comuns no DNA dos indivíduos para ver se alguma dessas variantes está associada a uma característica conhecida.
"Os genes envolvidos na pigmentação da pele também têm um papel importante na saúde e nas doenças humanas", disse o diretor científico da NHGRI, Dan Kastner. Na sua opinião, este estudo explica uma complexa via molecular que também pode contribuir para o conhecimento de doenças de pele, como o melanoma, causado pela interação da suscetibilidade genética com fatores ambientais.
Os dados do GWAS levaram os pesquisadores a se concentrarem no fator regulador do gene 4 do interferon (IRF4), previamente associado à imunidade, produzindo uma proteína que estimula a produção de interferons, proteínas que combatem vírus ou bactérias nocivas. Os cientistas observaram que o gene IRF4 é expresso em altos níveis apenas nos linfócitos, um tipo importante de glóbulo branco no sistema imunológico, e nos melanócitos, células especializadas da pele que produzem o pigmento melanina.
Dessa forma, o estudo estabelece uma associação entre o gene IRF4 e a característica de pigmentação. "Estudos completos de associação genômica estão descobrindo muitas variantes genômicas associadas a características humanas e a maioria delas é encontrada em regiões genômicas que não codificam proteínas", disse William Pavan, co-autor e pesquisador da Seção de Pesquisa da Doenças genéticas em NHGRI.
"A exploração de processos biológicos e mecanismos moleculares que envolvem variantes nessas partes pouco exploradas do genoma é uma parte difícil do nosso trabalho. Este é um dos poucos casos em que os cientistas conseguiram associar uma variante em um região do genoma não codificante com mecanismo funcional ", observa ele.
O GWAS islandês produziu milhões de variantes entre as pessoas no estudo. Os pesquisadores concentraram suas análises em 16.280 variantes localizadas na região ao redor do gene IRF4 e, em seguida, usaram um processo de mapeamento automatizado para explorar o conjunto de variantes do IRF4 em 95.085 pessoas na Islândia. Um chip de silício usado no processo automatizado permite que um grande número de variantes seja incluído na análise.
Os dados revelaram que uma variante em uma região não codificante, um intensificador que regula o gene IRF4, está associada ao traço combinado de sensibilidade ao sol, cabelos castanhos, olhos azuis e sardas. A pesquisa coloca o IRF4 entre os mais de 30 genes ligados à pigmentação, incluindo uma variante genética encontrada anteriormente em pessoas com sardas e cabelos ruivos.
Parte da equipe, incluindo os co-autores do NHGRI, analisou o papel do IRF4 na via relacionada à regulação de pigmentos e demonstrou, através de estudos de cultura de células e testes em camundongos e peixes-zebra, que dois fatores de transcrição, proteínas que ligue e desligue os genes, interaja na via genética com o IRF4, ativando a expressão de uma enzima chamada tirosinase.
Um dos fatores de transcrição da via, o MITF, é conhecido como regulador principal dos melanócitos, pois ativa a expressão do IRF4, mas apenas na presença do fator de transcrição TFAP2A. Assim, uma maior expressão de tirosinase causa um aumento na produção de pigmentos de melanina nos melanócitos.
A variante recém-descoberta atua como um regulador de intensidade. Quando a chave do intensificador IRF4 está na posição ligada, é gerado muito pigmento. O pigmento da melanina é transferido dos melanócitos para os queratinócitos, um tipo de célula da pele próxima à superfície, e protege a pele da radiação UV da luz solar.
Se o interruptor for mal ativado, como é o caso quando a variante descoberta está contida, o caminho é menos eficaz, resultando em menor expressão da tirosinase e produção de melanina. O mecanismo exato que gera sardas ainda não é conhecido, mas o Dr. Pavan sugere que a variação epigenética pode desempenhar um papel nas sardas.
No entanto, os autores deste estudo entendem que são necessárias mais pesquisas para determinar o mecanismo pelo qual o IRF4 está envolvido na forma como os melanócitos respondem aos raios UV, que podem induzir sardas e estar relacionados ao melanoma, o tipo de câncer de pele com maior mortalidade.
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