Pesquisadores do Gladstone Institutes, em San Francisco, Califórnia (Estados Unidos), descobriram como uma proteína importante está sob o comando direto do relógio circadiano ou ritmo biológico do corpo, como regula processos circadianos fundamentais e como alterar sua função normal pode fazer com que esse sistema crítico fique fora de sincronia.
Na última edição do Journal of Neuroscience, a pesquisadora de Gladstone, Katerina Akassoglou e sua equipe, revelam em modelos animais como a produção do receptor de proteína p75 neurotrofina (p75NTR) oscila ao longo do tempo com o relógio circadiano natural do corpo e como essas oscilações rítmicas ajudam a regular as funções metabólicas vitais.
Essa descoberta destaca a importância generalizada do p75NTR, oferecendo uma idéia de como o relógio circadiano ajuda a manter a saúde metabólica geral do corpo. Praticamente todos os organismos do planeta, de bactérias a seres humanos, têm um relógio circadiano, um mecanismo de tempo biológico que oscila com um período de aproximadamente 24 horas e coordena com o ciclo do dia e da noite.
Esse relógio é influenciado pelos ritmos de luz, temperatura e disponibilidade de alimentos e, curiosamente, estudos recentes também encontraram uma relação entre o relógio circadiano e o metabolismo. "Funções metabólicas importantes também são grandemente influenciadas pelos relógios circadianos; portanto, atividades como um trabalho no turno da noite podem causar falta de alinhamento dos riscos do relógio, com um aumento de doenças metabólicas e autoimunes, como obesidade e diabetes tipo" 2, câncer e esclerose múltipla ", explica Akassoglou.
"Neste estudo, identificamos o p75NTR como um importante 'elo' molecular entre o relógio circadiano e a saúde metabólica", diz Akassoglou, que também é professor de Neurologia na Universidade da Califórnia, em São Francisco (UCSF), com o Gladstone é afiliado. Originalmente, pensava-se que o p75NTR era ativo apenas no sistema nervoso, mas estudos subsequentes descobriram que ele é ativo em muitos tipos de células em todo o corpo, sugerindo que ele afeta uma ampla variedade de funções biológicas.
No ano passado, os pesquisadores da Gladstone descobriram que o p75NTR está presente no fígado e nas células adiposas e regula os níveis de glicose no sangue de um importante processo metabólico. Como esses resultados descobrem uma relação entre p75NTR e metabolismo, a equipe de pesquisa testou, primeiro em uma placa de Petri e depois em modelos animais, se também havia uma relação entre p75NTR e o relógio circadiano.
A equipe se concentrou em dois genes chamados Clock e Bmal1, chamados "genes reguladores circadianos", que, como outros como eles, são encontrados em todo o corpo e sua atividade controla o relógio circadiano. Os pesquisadores queriam ver se havia uma conexão entre esses genes circadianos e o p75NTR.
"Nossas experiências iniciais revelaram essa conexão", lembra Bernat Baeza-Raja, cientista pós-doutorado de Gladstone, principal autor do artigo. "Nas células individuais, vimos que a produção de p75NTR era controlada pelo relógio e Bmal1, que se ligam diretamente ao gene que codifica p75NTR e iniciam a produção da proteína", acrescenta.
Mas talvez, mais importante do que a maneira como o p75NTR foi produzido era quando. A equipe descobriu que a produção do p75NTR, como os próprios genes do relógio circadiano, oscila em um ciclo de 24 horas de sincronização com o ritmo circadiano natural das células, descobertas que apóiam os experimentos em modelos de camundongos.
E quando a equipe modificou geneticamente um grupo de ratos para que eles não tivessem os genes do relógio circadiano, tudo estava fora de sincronia. A oscilação circadiana da produção de p75NTR foi interrompida e os níveis de p75NTR caíram.
No entanto, o mais fascinante, dizem os pesquisadores, foi como uma queda nos níveis de p75NTR afetou uma grande variedade de sistemas de relógio circadiano. Especificamente, as oscilações regulares de outros genes circadianos no cérebro e no fígado sofreram perturbações, bem como os genes conhecidos por regular o metabolismo da glicose e dos lipídios.
"A descoberta de que a perda do p75NTR afeta os sistemas circadiano e metabólico é uma forte evidência de que essa proteína está intimamente ligada a ambos", disse o diretor do Instituto de Ciências da Vida Alan Saltiel, que também é professor da Universidade de Michigan e não participou do estudo. "Será interessante ver que outras descobertas a Dra. Akassoglou e sua equipe descobrirão enquanto continuam examinando o papel do p75NTR nos relógios circadianos e na função metabólica".
"Embora esses resultados revelem que o p75NTR é um elo importante entre relógios circadianos e metabolismo, o sistema é complexo e provavelmente existem outros fatores em jogo", disse Akassoglou. "Atualmente, estamos trabalhando para identificar a relação entre o relógio circadiano, o metabolismo e o sistema imunológico, para que um dia possamos desenvolver terapias para tratar doenças influenciadas pela interrupção do relógio circadiano, que inclui não apenas obesidade e diabetes, mas também esclerose múltipla potencial e até a doença de Alzheimer ".
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Na última edição do Journal of Neuroscience, a pesquisadora de Gladstone, Katerina Akassoglou e sua equipe, revelam em modelos animais como a produção do receptor de proteína p75 neurotrofina (p75NTR) oscila ao longo do tempo com o relógio circadiano natural do corpo e como essas oscilações rítmicas ajudam a regular as funções metabólicas vitais.
Essa descoberta destaca a importância generalizada do p75NTR, oferecendo uma idéia de como o relógio circadiano ajuda a manter a saúde metabólica geral do corpo. Praticamente todos os organismos do planeta, de bactérias a seres humanos, têm um relógio circadiano, um mecanismo de tempo biológico que oscila com um período de aproximadamente 24 horas e coordena com o ciclo do dia e da noite.
Esse relógio é influenciado pelos ritmos de luz, temperatura e disponibilidade de alimentos e, curiosamente, estudos recentes também encontraram uma relação entre o relógio circadiano e o metabolismo. "Funções metabólicas importantes também são grandemente influenciadas pelos relógios circadianos; portanto, atividades como um trabalho no turno da noite podem causar falta de alinhamento dos riscos do relógio, com um aumento de doenças metabólicas e autoimunes, como obesidade e diabetes tipo" 2, câncer e esclerose múltipla ", explica Akassoglou.
"Neste estudo, identificamos o p75NTR como um importante 'elo' molecular entre o relógio circadiano e a saúde metabólica", diz Akassoglou, que também é professor de Neurologia na Universidade da Califórnia, em São Francisco (UCSF), com o Gladstone é afiliado. Originalmente, pensava-se que o p75NTR era ativo apenas no sistema nervoso, mas estudos subsequentes descobriram que ele é ativo em muitos tipos de células em todo o corpo, sugerindo que ele afeta uma ampla variedade de funções biológicas.
No ano passado, os pesquisadores da Gladstone descobriram que o p75NTR está presente no fígado e nas células adiposas e regula os níveis de glicose no sangue de um importante processo metabólico. Como esses resultados descobrem uma relação entre p75NTR e metabolismo, a equipe de pesquisa testou, primeiro em uma placa de Petri e depois em modelos animais, se também havia uma relação entre p75NTR e o relógio circadiano.
A equipe se concentrou em dois genes chamados Clock e Bmal1, chamados "genes reguladores circadianos", que, como outros como eles, são encontrados em todo o corpo e sua atividade controla o relógio circadiano. Os pesquisadores queriam ver se havia uma conexão entre esses genes circadianos e o p75NTR.
"Nossas experiências iniciais revelaram essa conexão", lembra Bernat Baeza-Raja, cientista pós-doutorado de Gladstone, principal autor do artigo. "Nas células individuais, vimos que a produção de p75NTR era controlada pelo relógio e Bmal1, que se ligam diretamente ao gene que codifica p75NTR e iniciam a produção da proteína", acrescenta.
Mas talvez, mais importante do que a maneira como o p75NTR foi produzido era quando. A equipe descobriu que a produção do p75NTR, como os próprios genes do relógio circadiano, oscila em um ciclo de 24 horas de sincronização com o ritmo circadiano natural das células, descobertas que apóiam os experimentos em modelos de camundongos.
E quando a equipe modificou geneticamente um grupo de ratos para que eles não tivessem os genes do relógio circadiano, tudo estava fora de sincronia. A oscilação circadiana da produção de p75NTR foi interrompida e os níveis de p75NTR caíram.
No entanto, o mais fascinante, dizem os pesquisadores, foi como uma queda nos níveis de p75NTR afetou uma grande variedade de sistemas de relógio circadiano. Especificamente, as oscilações regulares de outros genes circadianos no cérebro e no fígado sofreram perturbações, bem como os genes conhecidos por regular o metabolismo da glicose e dos lipídios.
"A descoberta de que a perda do p75NTR afeta os sistemas circadiano e metabólico é uma forte evidência de que essa proteína está intimamente ligada a ambos", disse o diretor do Instituto de Ciências da Vida Alan Saltiel, que também é professor da Universidade de Michigan e não participou do estudo. "Será interessante ver que outras descobertas a Dra. Akassoglou e sua equipe descobrirão enquanto continuam examinando o papel do p75NTR nos relógios circadianos e na função metabólica".
"Embora esses resultados revelem que o p75NTR é um elo importante entre relógios circadianos e metabolismo, o sistema é complexo e provavelmente existem outros fatores em jogo", disse Akassoglou. "Atualmente, estamos trabalhando para identificar a relação entre o relógio circadiano, o metabolismo e o sistema imunológico, para que um dia possamos desenvolver terapias para tratar doenças influenciadas pela interrupção do relógio circadiano, que inclui não apenas obesidade e diabetes, mas também esclerose múltipla potencial e até a doença de Alzheimer ".
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