Obesidade e genes. Quais genes causam obesidade?

A obesidade surge por vários motivos, inclusive genéticos. Os cientistas estimam que os genes podem ser responsáveis ​​por quase 70% das flutuações do peso corporal. Isso significa que os genes são responsáveis ​​pela maioria da obesidade?

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A obesidade é uma doença crônica complicada que surge de muitas causas ambientais, metabólicas, psicológicas, hormonais e genéticas. O maior impacto no desenvolvimento da obesidade é exercido por fatores ambientais, incluindo, em primeiro lugar, a oferta excessiva de alimentos processados ​​de alto teor calórico e baixa atividade física, bem como distúrbios no trabalho dos hormônios da fome e da saciedade. Pesquisas científicas mostram, no entanto, que os genes também são importantes na gênese da obesidade. Sugerimos como os genes e sua herança contribuem para a obesidade e quais são os tipos de obesidade genética.

Índice:

1. Obesidade e genes - o que são poliformismos genéticos?
2. Obesidade e genes - o que são mutações genéticas?
3. Obesidade e genes - tipos de obesidade com base genética
4. Obesidade e genes - obesidade monogênica
5. Obesidade e genes - obesidade associada a síndromes genéticas
6. Obesidade e genes - obesidade poligênica
7. Obesidade e genes - o que é responsável pela obesidade: os genes ou o meio ambiente?
8. Obesidade e genes - diagnóstico molecular da obesidade

Obesidade e genes - o que são polimorfismos genéticos?

Polimorfismos genéticos, entre outros Polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs) Polimorfismos de nucleotídeo único) são pequenas alterações no genoma. A consequência dos polimorfismos é a ocorrência de várias variantes de genes na população humana. Isso, por sua vez, afeta o fenótipo, que é a forma como cada um de nós olha e responde aos fatores ambientais. Assim, os polimorfismos genéticos podem afetar o risco de desenvolver várias doenças, o metabolismo de micro e macronutrientes, drogas e até determinar parcialmente as características psicológicas de uma pessoa. Cada polimorfismo recebeu um número de identificação que começa com as letras "rs", por exemplo, rs9939609 para o polimorfismo do gene FTO.

Obesidade e genes - o que são mutações genéticas?

O mecanismo de formação de polimorfismo e mutação genética é semelhante, ou seja, resulta de erros cometidos durante a duplicação do DNA, mas suas consequências são diferentes. O efeito biológico do polimorfismo é mais sutil do que o da mutação. Normalmente, causa uma resposta diferente a fatores ambientais, por exemplo, dieta, resistência a toxinas. Portanto, diz-se que a presença de um polimorfismo específico pode nos predispor, por exemplo, à obesidade ou ao câncer de mama. Isso não significa, é claro, que tenhamos que ficar doentes com essas doenças. Por outro lado, as mutações genéticas geralmente são tão prejudiciais ao corpo que, muitas vezes, levam a doenças hereditárias graves. Ao contrário dos polimorfismos, o efeito da mutação é irreversível e independente de fatores ambientais. E embora essa divisão pareça óbvia e clara, os cientistas nem sempre conseguem traçar uma linha clara entre uma mutação e o polimorfismo genético.

Obesidade e genes - tipos de obesidade com base genética

• Obesidade monogênica (isolada), ou seja, obesidade causada por uma mutação em um único gene.
• Obesidade associada a síndromes genéticas, em que a obesidade é apenas um sintoma de uma doença genética hereditária.
• Obesidade poligênica (comum), ou seja, causada pela presença de polimorfismos genéticos em vários genes - a forma mais comum de obesidade com base genética.

Os "genes da obesidade" podem predispor não apenas a obesidade em si. Poucos genes codificam proteínas responsáveis ​​por apenas uma via bioquímica, portanto, os efeitos de um polimorfismo de gene podem ser multidirecionais. Portanto, os "genes da obesidade" também podem predispor ao diabetes tipo 2, distúrbios lipídicos, câncer e doenças cardiovasculares.

Obesidade e genes - obesidade monogênica

A obesidade monogênica ocorre em apenas uma pequena porcentagem da população e resulta em obesidade grau III, a chamada obesidade mórbida na primeira infância. Até agora, vários genes foram descritos, cujas mutações podem causar obesidade monogênica, e são eles: LEP, LEPR, POMC, MC4R, PCSK1, SIM1, BDNF, NTRK2, GRHB. Esses genes codificam proteínas que podem contribuir direta ou indiretamente para a obesidade. A maioria deles está relacionada aos chamados o sistema leptina-melanocortina, que controla a sensação de fome e saciedade.

Os mais estudados no contexto da obesidade monogênica são: gen LEP (eng. leptina) codificando para leptina e gene LEPR (receptor de leptina) que codifica o receptor para leptina. A leptina, ou "hormônio da saciedade", é uma molécula secretada pelas células de gordura e regula o metabolismo associado à ingestão de alimentos. A leptina atua nos receptores de leptina localizados no hipotálamo, por meio dos quais o reflexo da fome é inibido. A descoberta do papel das mutações na leptina e em seus genes receptores na formação da obesidade monogênica foi feita graças a observações em camundongos de laboratório em que LEP e LEPR eles foram gravemente danificados. Foi notado que esses ratos tinham um apetite desenfreado, o que resultou em obesidade extrema. Estudos posteriores mostraram que animais com mutação genética LEP tinha níveis de leptina no sangue muito baixos e com mutações genéticas LEPR eram resistentes à ação da leptina.

Também em humanos, as mutações em genes relacionados à leptina resultam em uma ausência quase completa de leptina no sangue ou resistência dos receptores de leptina aos seus efeitos e, conseqüentemente, apetite excessivo e obesidade. Além disso, em humanos, os efeitos da falta de leptina são distúrbios comportamentais, imunodeficiências e níveis elevados de insulina no sangue.

Outro gene significativo cujas mutações interrompem a via da leptina-melanocortina é o gene MC4R (eng. receptor de melanocortina 4) que codifica o receptor de melanocortina 4. Esse receptor se liga ao hormônio proopiomelanocortina, em resumo POMC. Vale ressaltar que as mutações genéticas POMC a proopiomelanocortina também causa obesidade monogênica. Pessoas com mutações genéticas MC4R têm apetite aumentado e as refeições que comem são muito maiores do que as de pessoas sem essa mutação. Além disso, eles têm níveis elevados de insulina no sangue.

Considerando que a obesidade monogênica é causada por mutações genéticas que perturbam vias metabólicas irreversivelmente importantes, as opções de tratamento são limitadas. A exceção são pessoas com uma mutação genética LEPporque, neste caso, a deficiência de leptina pode ser reposta administrando o hormônio externamente.

Obesidade e genes - obesidade associada a síndromes genéticas

As síndromes genéticas associadas à obesidade são um grupo de doenças em que a obesidade é apenas um sintoma. No total, cerca de 25 dessas entidades de doença foram descritas. Além da obesidade, são caracterizados por defeitos congênitos, deficiência intelectual e distúrbios comportamentais específicos. As síndromes genéticas associadas à obesidade são extremamente raras e são causadas principalmente por extensas alterações genéticas na perda ou duplicação de fragmentos cromossômicos. Os cromossomos são as estruturas nas quais residem todos os genes de uma célula, portanto, seus danos resultam em anormalidades em muitos genes de uma vez.

O mais comum é a síndrome de Prader-Willi. A incidência desta síndrome é de 1: 10.000-50.000 nascimentos. A principal causa da PWS é a perda de um fragmento do cromossomo 15 (região 15q11-q13) que é herdado do pai. Essas grandes perdas genéticas causam o mau funcionamento de muitos genes. Portanto, além da obesidade extrema, as pessoas com PWS sofrem de diminuição do tônus ​​muscular (hipotonia), expressões faciais deficientes, apetite excessivo, deficiência intelectual e distúrbios do sono. O provável mecanismo de obesidade nessa síndrome é a interrupção das vias bioquímicas no hipotálamo relacionadas à secreção de grelina (chamada de "hormônio da fome"). Altos níveis de grelina em pacientes resultam em apetite desenfreado.

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Outro exemplo de síndrome genética em que a obesidade é o sintoma dominante é a síndrome de Bardet-Biedl.Em pacientes com essa síndrome, a obesidade se desenvolve entre 1 e 2 anos. Outros sintomas da síndrome incluem a presença de dedos das mãos e pés extras (polidactilia), degeneração da retina do olho, deficiência intelectual, distúrbios do desenvolvimento dos órgãos genitais e rins. A síndrome é causada por mutações em pelo menos 20 genes (incl. BBS1, BBS2, BBS3, BBS4, BBS5, BBS6, BBS7, BBS8, BBS9, BBS10).

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Outras síndromes genéticas descritas associadas à obesidade incluem:

• Síndrome de Cohen
• Síndrome de Börjeson-Lehman
• Síndrome de Alström
• Síndrome de Simpson-Golabi
• Síndrome do carpinteiro
• Síndrome de Wilson-Turner
• Síndrome de Smith e Magenis
• síndrome de dissomia do cromossomo 14

Obesidade e genes - obesidade poligênica

A descoberta da obesidade poligênica foi inovadora, pois acredita-se que ela possa ser responsável por mais de 90% da obesidade. Em estudos muito grandes envolvendo gêmeos idênticos (ou seja, com o mesmo genoma), foi comprovado que os genes são responsáveis ​​por quase 70% da diferença no peso corporal medido pelo índice de massa corporal (IMC). No entanto, é enfatizado que na obesidade poligênica, a interação entre "genes da obesidade" e fatores ambientais, ou seja, estilo de vida, é muito importante. Portanto, neste caso, estamos falando de uma predisposição à obesidade. Em outras palavras, só porque temos variantes desfavoráveis ​​dos "genes da obesidade" não significa que precisamos nos tornar obesos. Por esse motivo, a pesquisa sobre obesidade poligênica é muito difícil, pois não é fácil comprovar uma relação de causa e efeito entre genes específicos e estilo de vida.

O primeiro gene predisponente à obesidade descoberto e ao mesmo tempo mais estudado é o gene FTO (eng. gene associado à massa gorda e à obesidade) Codifica a enzima 2-oxoglutarato desmetilase, que se expressa principalmente no hipotálamo e nas ilhotas pancreáticas, o que indica seu importante papel na regulação do metabolismo energético do organismo. A presença de uma variante desfavorável do polimorfismo do gene rs9939609 FTO (a chamada variante AA, que ocorre em 16% dos europeus) foi associada a um maior risco de obesidade e diabetes tipo 2 em comparação com as variantes típicas deste gene (as chamadas variantes TT e TA). Embora os mecanismos moleculares que levam a tais predisposições não tenham sido totalmente elucidados, estudos envolvendo crianças mostraram que polimorfismos genéticos FTO pode afetar, entre outros sobre a oferta de alimentos, principalmente aqueles com alto teor calórico. Está provado que crianças com uma variante do gene desfavorável FTOque tinham acesso ilimitado a alimentos hipercalóricos, consumiam muito mais do que crianças com as opções típicas.

Porém, o mais interessante do ponto de vista das estratégias de tratamento da obesidade poligênica é a "sensibilidade" dos polimorfismos genéticos. FTO para mudanças no estilo de vida. As metanálises publicadas mostraram que pessoas obesas com a variante AA, além de serem mais propensas a efeitos adversos no estilo de vida e, portanto, predispostas à obesidade, podem reduzir o peso corporal de forma mais eficaz, introduzindo uma dieta adequada e atividade física do que pessoas com variantes TT e TA. Outros estudos mostraram que, em pessoas submetidas à cirurgia bariátrica, a variabilidade do gene FTO também pode ajudar a manter um peso corporal saudável após a cirurgia.

Importante

Muitas vezes, mudanças em genes que contribuem para a obesidade monogênica podem estar envolvidas na formação da obesidade poligênica. Um exemplo é gen MC4R. A diferença é que na obesidade poligênica, o grau de dano genético é mais brando, pois é causado por polimorfismo. Presume-se que o mecanismo pelo qual os polimorfismos genéticos são MC4R influenciam os resultados da predisposição à obesidade pela maior frequência de lanches entre as refeições e pela tendência a comer em excesso. Variantes de risco do polimorfismo do gene rs17782313 MC4R (Variantes CT e CC) foram associados a IMC mais elevado em crianças e adultos, lanches mais frequentes e uma tendência a comer alimentos com alto teor calórico. Curiosamente, foi demonstrado que a dieta mediterrânea pode enfraquecer o impacto de variantes desfavoráveis ​​de ambos os polimorfismos genéticos. FTOe MC4R.

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Podemos mudar nossos genes com nosso estilo de vida. Por mais absurdo que pareça, as descobertas feitas nos últimos anos mostram que sim! O assim chamado modificações epigenéticas, que são uma espécie de elo entre a genética e o meio ambiente. As modificações epigenéticas podem literalmente "ligar" e "desligar" a expressão de certos genes por meio de marcadores químicos moleculares. Mais importante ainda, esses tipos de alterações não alteram a estrutura do DNA, ou seja, não são um tipo de mutação genética irreversível, mas algo que sofre alterações dinâmicas, principalmente sob a influência de fatores ambientais. São modificações epigenéticas que podem ser desencadeadas pelo estilo de vida, alterando assim o risco de obesidade e suas complicações.

Obesidade e genes - o que é responsável pela obesidade: os genes ou o meio ambiente?

A resposta a esta pergunta é difícil. No caso da obesidade monogênica e síndromes genéticas relacionadas à obesidade, os fatores ambientais não influenciarão o fenótipo da obesidade tão fortemente (se é que o fazem) como no caso da obesidade poligênica, cujo fenótipo é intimamente dependente da interação com o meio ambiente.

Os hábitos alimentares são particularmente importantes no desenvolvimento da obesidade e são amplamente influenciados pelo ambiente em que crescemos. Pesquisas científicas mostram que o papel dos pais e os hábitos alimentares por eles transmitidos são muito importantes aqui. Ressalta-se que isso se aplica principalmente à ingestão de alimentos menos calóricos, porém mais nutritivos, como os vegetais, cujo consumo é moldado por experiências positivas ou negativas com esses alimentos. Ao contrário dos alimentos de alto teor calórico, por exemplo, doces, onde as predisposições inatas desempenham um papel mais importante.

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Os hábitos alimentares podem ser influenciados por genes, por exemplo, pelo sentido do paladar. O assim chamado um sabor de gordura que pode representar um sexto tipo de sabor que reconhece ácidos graxos. As sensações gustativas associadas a produtos ricos em gordura podem levar ao seu fornecimento excessivo na dieta alimentar e, consequentemente, causar obesidade. Polimorfismos de genes podem afetar o "sabor da gordura" CD36 (eng. cluster de diferenciação 36) Os três polimorfismos genéticos mais comuns foram distinguidos CD36: rs1761667, rs1527483 e rs3840546. Foi demonstrado que as pessoas com as variantes GG e GA do polimorfismo rs1761667 são mais sensíveis ao "sabor da gordura" e têm a capacidade de sentir uma concentração significativamente mais baixa de ácidos graxos nos alimentos do que com as variantes AA, que para atingir o mesmo nível de sensação gustativa requerem um teor muito mais alto deste componente nos pratos . O "sabor da gordura" pode influenciar indiretamente os hábitos alimentares. A hipersensibilidade aos ácidos graxos nos alimentos está associada a um menor fornecimento de produtos ricos em gordura na dieta e a um índice de IMC mais baixo.

Pesquisas mostram que também formas de passar o tempo livre, como assistir TV, podem potencializar o efeito negativo dos "genes da obesidade". Claro, isso não sugere uma interação de genes com o tempo gasto assistindo TV, mas uma relação entre a maneira como as pessoas passam o tempo (neste caso, não muito ativas) com um risco aumentado de obesidade. Outros estudos mostraram que as pessoas que preferem essa forma de passar seu tempo livre também comem mais alimentos calóricos e não saudáveis.

A maioria dos especialistas enfatiza que, afinal, são os fatores ambientais que desempenham um papel fundamental na epidemia de obesidade. Explicando isso, acima de tudo, que nossos genes não mudam tão rapidamente quanto o estilo de vida que levamos atualmente. Os polimorfismos genéticos mencionados anteriormente são um exemplo FTO, onde em muitos estudos tem sido demonstrado que a predisposição à obesidade pode ser superada com dieta adequada e atividade física.

Obesidade e genes - diagnóstico molecular da obesidade

A pesquisa molecular da base genética da obesidade pode ser realizada em qualquer idade, pois nosso genoma permanece inalterado ao longo de nossas vidas. Ao tomar a decisão de realizar o teste, uma história familiar detalhada é importante, pois pode sugerir uma natureza hereditária da obesidade. Se, além da obesidade, o paciente apresentar outras doenças graves, como deficiência intelectual, isso pode sugerir uma síndrome genética associada à obesidade. No diagnóstico de síndromes genéticas relacionadas à obesidade, técnicas citogenéticas são utilizadas para avaliar a estrutura e o número de cromossomos em uma célula. Quando a pesquisa exclui síndromes genéticas, a história da nutrição e dos hábitos também é importante. Caso indique ingestão calórica excessiva com baixa atividade física, a obesidade poligênica deve ser considerada. Nesse caso, o teste de polimorfismos genéticos, por exemplo, genes, pode ser realizado FTO ou MC4Rque pode confirmar uma predisposição à obesidade.

Os testes de presença de mutações e polimorfismos são realizados por métodos de biologia molecular, baseados principalmente na reação em cadeia da polimerase (PCR). O mais comum é o sequenciamento Sanger. Os testes podem ser realizados em hospitais especializados que possuem laboratórios de genética. Além disso, existem várias empresas comerciais no mercado que realizam testes genéticos para "genes da obesidade". O resultado obtido deve ser consultado com um especialista em genética médica para avaliar o significado clínico da mutação / polimorfismo genético detectado.

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Importante

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