Yondelis

1 frasco para injetáveis ​​contém 0,25 mg ou 1 mg de trabectedina. O medicamento contém sacarose.

Açao

A atividade antitumoral da trabectedina se dá pela ligação ao grande sulco de DNA e curvando a hélice ao sulco principal, liberando uma cascata de eventos que afetam uma variedade de fatores de transcrição, proteínas de ligação ao DNA e vias de reparo do DNA, resultando na interrupção do ciclo celular. A droga exibe atividade antiproliferativa in vitro e in vivo contra uma variedade de linhas de células de câncer humano e tumores experimentais, incluindo sarcomas malignos, câncer de mama, câncer de pulmão de células não pequenas, câncer de ovário e melanoma maligno. O fármaco liga-se às proteínas plasmáticas em 94-98%. A meia-vida terminal é de 180 horas. O medicamento é eliminado do corpo pelas fezes e pelos rins.

Dosagem

O medicamento só deve ser administrado sob a supervisão de um médico com experiência no uso de quimioterapia. O uso do medicamento deve ser restrito a oncologistas qualificados ou outros profissionais médicos especializados na administração de medicamentos citotóxicos. O medicamento deve ser administrado por via intravenosa por meio de um cateter venoso central. Sarcoma de tecidos moles: a dose recomendada é de 1,5 mg / m2. administrado como uma infusão intravenosa com duração de 24 horas, com intervalo de 3 semanas entre os ciclos. Câncer de ovário: a dose recomendada é 1,1 mg / m2 uma vez a cada 3 semanas, infundida durante 3 horas imediatamente após a administração de PLD a 30 mg / m2; a primeira dose é administrada a uma taxa não superior a 1 mg / minuto para minimizar o risco de uma reação à infusão de PLD; na ausência de uma reação à infusão, as infusões PLD subsequentes podem ser administradas durante um período de 1 hora (consulte o Resumo das Características do Medicamento da PLD para obter detalhes sobre a administração). Todos os pacientes devem receber corticosteroides, por exemplo, 20 mg de dexametasona, por via intravenosa 30 minutos antes da PLD (terapia de combinação) ou da administração do medicamento (monoterapia). Antes de cada administração de medicamento, os pacientes devem atender aos critérios básicos descritos no campo Precauções. Se os seguintes eventos ocorrerem em qualquer momento entre os ciclos, a dose deve ser reduzida durante os ciclos de tratamento subsequentes: neutropenia 2 com duração superior a 5 dias ou associada a febre ou infecção; trombocitopenia 3; aumento de bilirrubina> LSN e / ou fosfatase alcalina> 2,5 x LSN; Aumentos de AST ou ALT> 2,5 x ULN (monoterapia) ou> 5 x ULN (terapia de combinação) não resolvidos até o dia 21 e quaisquer outras reações adversas de grau 3 ou 4 (por exemplo, náusea, vômito, fadiga) ) A redução da dose deve ser realizada de acordo com o seguinte esquema: sarcoma de partes moles - dose inicial: 1,5 mg / m2, primeira redução: 1,2 mg / m2, segunda redução: 1 mg / m2; câncer de ovário - dose inicial: trabectedina 1,1 mg / m2, PLD 30 mg / m2, primeira redução: trabectedina 0,9 mg / m2, PLD 25 mg / m2, segunda redução: trabectedina 0 , 75 mg / m2, PLD 20 mg / m2 Se uma redução adicional da dose for necessária, a descontinuação do medicamento deve ser considerada. Após a redução da dose para toxicidade, não é recomendado aumentar a dose em ciclos subsequentes. O tratamento deve ser continuado enquanto houver benefício clínico. Os ajustes de dose de rotina não são recomendados em idosos e na insuficiência renal leve ou moderada. O medicamento não deve ser usado em pacientes com insuficiência renal (depuração da creatinina <30 ml / min em monoterapia e <60 ml / min em terapia combinada). O ajuste da dose pode ser necessário em pacientes com insuficiência hepática.

Indicações

Sarcoma avançado de tecidos moles após falha do tratamento com antraciclinas e ifosfamida ou tratamento de pacientes inelegíveis para o tratamento com esses medicamentos. As indicações baseiam-se principalmente nos resultados obtidos em pacientes com lipossarcoma e leiomiossarcoma. A preparação em combinação com a doxorrubicina lipossomal peguilada (PLD) é indicada para o tratamento de pacientes com câncer de ovário recorrente sensível à platina.

Contra-indicações

Hipersensibilidade à trabectedina ou outros ingredientes da preparação. Infecção concomitante grave ou não controlada. O período de amamentação. Administração concomitante de vacina contra a febre amarela.

Precauções

O tratamento com a preparação só deve ser usado se os seguintes critérios forem atendidos: contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1.500 / mm3; contagem de plaquetas ≥100.000 / mm3; bilirrubina ≤ limite superior do normal (LSN); fosfatase alcalina ≤2,5 x ULN (isoenzimas hepáticas de 5-nucleotidase ou GGT devem ser consideradas se a elevação puder ser de origem óssea); albumina ≥25 g / l; ALT e AST ≤2,5 x ULN; depuração da creatinina ≥30 ml / min (monoterapia), creatinina sérica ≤1,5 ​​mg / dL (≤132,6 µmol / l) ou depuração da creatinina ≥60 ml / min (terapia combinada); creatina quinase ≤2,5 x ULN; concentração de hemoglobina ≥9 g / dL. Não deve ser usado em pacientes que não cumpram os critérios para níveis elevados de bilirrubina, depuração da creatinina, contagens de neutrófilos e plaquetas e creatina quinase. Pacientes com aumentos de AST, ALT e fosfatase alcalina entre os ciclos podem necessitar de redução da dose. As condições acima também devem ser atendidas antes da nova administração do medicamento, caso contrário, a administração do medicamento deve ser adiada por até 3 semanas até que esses critérios sejam atendidos. Observações adicionais devem ser feitas uma vez por semana durante os primeiros dois ciclos de tratamento e pelo menos uma vez entre as administrações do medicamento em ciclos de tratamento subsequentes. parâmetros. Pacientes com doenças hepáticas clinicamente significativas, como hepatite crônica ativa, devem ser monitorados de perto e a dose ajustada conforme necessário. Devido ao risco de neutropenia e trombocitopenia em pacientes com febre, o tratamento de suporte ativo deve ser iniciado imediatamente. A profilaxia antiemética com corticosteroides (por exemplo, dexametasona) deve ser usada em todos os pacientes. Em caso de rabdomiólise (geralmente devido a mielotoxicidade, anormalidades graves nos testes de função hepática e / ou insuficiência renal ou falência de múltiplos órgãos), medidas de suporte imediatas, como hidratação intravenosa, alcalinização da urina e diálise devem ser administradas - o medicamento deve ser descontinuado até que a condição do paciente se recupere totalmente. . Deve-se ter cuidado quando os medicamentos associados à rabdomiólise (por exemplo, estatinas) são administrados concomitantemente com a trabectedina. Para evitar uma reação grave no local da injeção, recomenda-se que o medicamento seja administrado por uma veia central em vez de uma veia periférica. Recomenda-se o monitoramento dos pacientes quanto a sinais clínicos, sinais e sintomas de atividade cardíaca. Além disso, o monitoramento da fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) é recomendado antes do início do tratamento e regularmente durante a terapia, especialmente em pacientes com risco de cardiomiopatia devido à exposição anterior a antraciclinas ou em pacientes com evidência de agravamento da função cardíaca. Se os sintomas de uma possível síndrome de vazamento capilar (CLS) se desenvolverem, como edema inexplicado com ou sem hipotensão, os níveis de albumina sérica devem ser reavaliados. Uma queda repentina nos níveis de albumina pode indicar que o tratamento com CLS - trabectedina deve ser interrompido. A co-administração com inibidores potenciais da enzima CYP3A4 deve ser evitada. Deve-se ter cautela quando os medicamentos associados à toxicidade hepática são administrados concomitantemente com a trabectedina, pois o risco de tal toxicidade pode ser maior. O uso de trabectedina com fenitoína ou vacinas que enfraquecem o fígado não é recomendado, e a trabectedina é particularmente contra-indicada no caso da vacina contra a febre amarela. A segurança e eficácia do medicamento em crianças e adolescentes com menos de 18 anos de idade não foram estabelecidas - não use. O medicamento contém sacarose - não use em pacientes com intolerância à frutose, má absorção de glicose-galactose ou deficiência de sacarase-isomaltase.

Atividade indesejável

Reações adversas relatadas em ≥1% dos pacientes tratados com o regime recomendado para sarcoma de tecidos moles. Muito comuns: aumento da creatina quinase no sangue (Grau 3-4 = 4%), aumento da creatinina no sangue, diminuição da albumina no sangue; neutropenia (grau 3 = 26%, grau 4 = 24%), trombocitopenia (grau 3 = 11%, grau 4 = 2%), anemia (grau 3 = 10%, grau 4 = 3%), leucopenia; Dor de cabeça; vômitos (Grau 3-4 = 6,5%), Náusea (Grau 3-4 = 6%), Constipação (Grau 3-4) Reações adversas relatadas em ≥5% das pacientes com câncer de ovário randomizadas para receber terapia com trabectedina 1 1 mg / m2 e PLD 30 mg / m2 ou PLD 50 mg / m2.Muito comuns: neutropenia, leucopenia, anemia, trombocitopenia; náusea, vômito, constipação, estomatite, diarreia; eritrodisestesia palmo-plantar, alopecia; anorexia; fadiga, astenia, inflamação das membranas mucosas, febre; hiperbilirrubinemia, aumento de ALT, AST e γ-glutamiltransferase. Frequentes: aumento da creatina quinase sanguínea; neutropenia febril; dor de cabeça, alteração do paladar; dispneia; dor abdominal, dispepsia; erupção cutânea, pigmentação excessiva da pele; hipocalemia. Incomum: síndrome de vazamento capilar (CLS).

Gravidez e lactação

Não use durante a gravidez, a menos que o tratamento com a preparação seja absolutamente necessário. A droga pode causar defeitos congênitos graves. Se o medicamento for usado durante a gravidez, a paciente deve ser informada do risco potencial para o feto e deve ser cuidadosamente monitorada. Se a trabectedina for administrada no final da gravidez, os recém-nascidos devem ser cuidadosamente monitorados quanto a potenciais efeitos adversos. A amamentação é contra-indicada durante o tratamento e até 3 meses após o seu término. Durante o tratamento, os homens que podem engravidar e as mulheres em idade fértil devem usar anticoncepcionais eficazes, para as mulheres por mais 3 meses após o tratamento, e informar seu médico imediatamente se ocorrer fertilização, e para os homens por mais 5 meses após o tratamento. A trabectedina pode causar efeitos genotóxicos. Antes de iniciar o tratamento, os homens podem ser aconselhados a aconselhar sobre a preservação do esperma.

Comentários

As funções hepática e renal devem ser monitoradas regularmente durante o tratamento com trabectedina. O hemograma, a fórmula percentual e a contagem de plaquetas devem ser avaliados antes do tratamento, semanalmente durante os primeiros dois ciclos e, em seguida, testados uma vez entre cada ciclo. O uso concomitante de trabectedina e o consumo de álcool devem ser evitados. Os doentes que experimentam fadiga e / ou astenia não devem conduzir ou utilizar máquinas.

Interações

Como a trabectedina é metabolizada principalmente pelo CYP3A4, a co-administração de medicamentos que inibem esta isoenzima (por exemplo, cetoconazol, fluconazol, ritonavir, claritromicina, aprepitante) pode diminuir o metabolismo e aumentar os níveis de trabectedina no corpo. Se o uso concomitante desses medicamentos for necessário, o monitoramento cuidadoso dos sinais de toxicidade é obrigatório. O uso concomitante de trabectedina com fortes indutores desta enzima (por exemplo, rifampicina, fenobarbital, erva de São João) pode reduzir a exposição sistêmica da trabectedina. Devido à hepatotoxicidade da droga, o consumo de álcool deve ser evitado durante o tratamento com trabectedina. O uso concomitante de inibidores da gp-P, por exemplo, ciclosporina ou verapamil, pode alterar a distribuição e / ou eliminação da trabectedina - use com cautela.

A preparação contém a substância: Trabectedina