Os inibidores da tirosina quinase são drogas utilizadas no tratamento do câncer. A ação deste grupo de substâncias baseia-se no bloqueio de um tipo específico de enzimas - as tirosina quinases. Estudos dos últimos 30 anos demonstraram que essas enzimas apresentam atividade aumentada nas lesões neoplásicas. Os inibidores da tirosina quinase são usados na terapia direcionada contra células cancerosas.
Índice
- O que é farmacoterapia do câncer?
- Como surgem as alterações neoplásicas?
- Qual é a função das tirosina quinases?
- Quais são os efeitos dos danos à função das tirosina quinases?
- Como funcionam os inibidores da tirosina quinase?
- Inibidores não receptores de tirosina quinase
- Inibidores de receptores tirosina quinase
- Efeitos colaterais dos inibidores da tirosina quinase
Os inibidores da tirosina quinase (TKIs) pertencem ao grupo de drogas que são direcionados molecularmente e são usados no tratamento do câncer. Quando usados como parte da terapia direcionada, eles agem seletivamente e causam significativamente menos efeitos colaterais.
O que é farmacoterapia do câncer?
O principal método de tratamento farmacológico das alterações neoplásicas é a quimioterapia. Como resultado do dano, as células cancerosas podem se dividir sem limites. Eles também não estão sujeitos ao programa de morte celular natural, ou apoptose. O mecanismo de ação das drogas desse grupo se baseia no bloqueio da divisão celular e no início de sua morte.
O principal problema da quimioterapia é que os medicamentos citostáticos são tóxicos para as células doentes e saudáveis. Eles bloqueiam a divisão celular em todo o corpo. Eles danificam especialmente os tecidos nos quais grandes quantidades de novas células são produzidas, por exemplo, medula óssea. Este mecanismo é responsável pelos graves efeitos colaterais da quimioterapia.
Atualmente, a busca por novos fármacos anticâncer está focada em substâncias que sejam o mais nocivas possível às células cancerosas, sem destruir as saudáveis. Graças aos grandes avanços no campo da biologia molecular, tornou-se possível criar medicamentos que atuam de forma diferente dos citostáticos clássicos. Essa nova abordagem foi chamada de terapia direcionada.
A terapia direcionada funciona bloqueando a forma como os sinais são transmitidos que estimulam a divisão nas células cancerosas. Ele se concentra em danos específicos à transmissão de informações, não na divisão celular em si. Graças a essa abordagem, novos medicamentos são mais seletivos contra as células cancerosas do que os citostáticos clássicos. Essas preparações são inibidores da tirosina quinase.
Como surgem as alterações neoplásicas?
As células cancerosas surgem como resultado de uma mutação no DNA, ou seja, o material genético que contém informações sobre seu funcionamento adequado. No entanto, nem todos os seus danos levam à formação do câncer. A mudança deve ser sobre informações e divisão do ciclo de vida. As células saudáveis se dividem quando recebem um sinal de que é necessário. Se forem danificados, sofrem apoptose ou morte programada. As células cancerosas não têm essa regulação e, portanto, dividem-se fora de controle.
Mutações no DNA podem surgir espontaneamente, por conta própria. No entanto, as alterações neoplásicas são mais frequentemente causadas por um fator externo. Estes podem ser mutagênicos químicos, ou seja, vários tipos de tóxicos que afetam o material genético. Por exemplo, essas toxinas estão contidas na fumaça do cigarro. Existem também mutagênicos físicos. Este grupo inclui vários tipos de radiação, por exemplo, UV.
Os vírus oncogênicos também têm a capacidade de causar alterações neoplásicas. Isso se deve à maneira como eles se multiplicam nas células humanas. Os vírus introduzem seu material genético em nosso DNA, causando alterações nele. Estudos têm demonstrado que às vezes essas modificações na síntese de tirosina quinases. Esses tipos de mudanças perturbam o controle do corpo sobre os ciclos de divisão celular.
Qual é a função das tirosina quinases?
As tirosina quinases são enzimas que atuam como proteínas reguladoras. Eles são usados para transmitir informações sobre as funções básicas de uma célula, como crescimento, movimento ou divisão. As tirosina quinases danificadas por mutações enviam informações falsas, levando à formação de alterações neoplásicas.
Essas enzimas podem ser divididas em dois grupos: quinases receptoras localizadas nas membranas celulares e quinases citoplasmáticas localizadas dentro da célula. As proteínas receptoras encontradas nas membranas recebem informações de fora da célula na forma de moléculas químicas que se ligam a elas. Essas informações podem ser, por exemplo, uma chamada para iniciar a divisão celular.
As tirosina quinases intracelulares são responsáveis por transmitir um sinal de proteínas receptoras para a célula. A estimulação das quinases desencadeia uma cascata de proteínas que leva à transdução do sinal para o núcleo. Se esta for uma informação sobre o início da divisão celular, ela será iniciada após ter sido transmitida por quinases citoplasmáticas que foram previamente estimuladas por quinases receptoras. Este sistema regulador garante que todas as células saudáveis do corpo funcionem sem problemas.
Quais são os efeitos dos danos à função das tirosina quinases?
Como resultado da mutação, essa forma de transmitir informações na célula pode ser perturbada. As tirosina quinases mutantes transmitem continuamente informações sobre o início da divisão celular. Eles não são regulados por moléculas de sinalização. Isso leva à multiplicação celular descontrolada e, consequentemente, à formação de alterações neoplásicas.
Foi demonstrado que muitas doenças malignas, incluindo leucemia, exibem atividade aumentada de tirosina quinases. As proteínas mutantes nessas lesões neoplásicas absorvem e transmitem sinais muito intensamente. Isso leva à interrupção dos processos celulares, como multiplicação e morte programada.
A desregulação regulatória também pode ocorrer por meio da ativação de enzimas autossecretoras. Por engano, a tirosina quinase estimula a síntese de sua própria proteína ativadora. Esta proteína ativa uma quinase que reestimula a síntese do ativador. Isso cria um ciclo de reação de auto-reforço. Este tipo de erro no funcionamento das tirosina quinases tem sido observado no câncer de mama, câncer de ovário, câncer de bexiga e câncer de cérebro, entre outros.
Como funcionam os inibidores da tirosina quinase?
O mecanismo de ação dos inibidores da tirosina quinase é baseado na fixação dessas drogas ao sítio ativo da enzima. Assim, a droga bloqueia a ativação da tirosina quinase. A consequência é que a transmissão de informações ao kernel sobre o início de uma nova divisão é interrompida.
Os inibidores da tirosina quinase são drogas eficazes. Apresentam seletividade contra células neoplásicas, graças às quais induzem menos efeitos colaterais do que os citostáticos clássicos. A vantagem dessas drogas também é que a maioria delas é por via oral. Isso aumenta o conforto da admissão e elimina complicações relacionadas à administração intravenosa. A segurança de uso e o efeito sinérgico os tornam adequados para uso em conjunto com citostáticos clássicos.
Os inibidores da tirosina quinase agora são usados com sucesso na terapia do câncer. A pesquisa de novos medicamentos desse grupo ainda está em andamento. Muitos inibidores da tirosina quinase estão em desenvolvimento clínico.
Os inibidores da tirosina quinase são divididos em medicamentos não receptores e receptores.
Inibidores não receptores de tirosina quinase
Os medicamentos desse grupo são particularmente ativos contra as células cancerosas da leucemia mieloide crônica e da leucemia linfocítica aguda. Este grupo terapêutico inclui:
- imatinibe - o primeiro medicamento aprovado que bloqueia a atividade das tirosina quinases. É usado no tratamento de leucemia e cânceres inoperáveis do trato gastrointestinal. O tratamento com imatinibe atinge uma alta porcentagem de remissão com efeitos tóxicos relativamente baixos. O maior problema da terapia com esse medicamento é a resistência. Pode se desenvolver durante o tratamento, mas as lesões neoplásicas também podem ser resistentes ao imatinibe em alguns pacientes. Isso se aplica a 20-30% dos pacientes que entram em tratamento pela primeira vez
- dasatinibe - é usado no tratamento da leucemia mielóide crônica, em caso de resistência ao imatinibe
- nilotinibe - também usado na resistência ao imatinibe
Inibidores de receptores tirosina quinase
Este grupo de drogas inclui inibidores de quinases receptoras localizadas na superfície das membranas celulares. Dependendo do tipo de receptor sobre o qual o inibidor atua, ele pode ser dividido em três tipos:
Os inibidores do receptor do fator de crescimento epidérmico são usados no tratamento de neoplasias malignas, por exemplo, câncer colorretal, cervical, de pulmão e de próstata.
Esta categoria inclui:
- gefitinib
- erlotinib
- lapatinib
Os inibidores do receptor do fator de crescimento endotelial vascular bloqueiam a formação de novos vasos sanguíneos em lesões neoplásicas. Quase todos os tumores neoplásicos secretam fator de crescimento endotelial vascular em resposta à deficiência de oxigênio. Estimula a formação de vasos sanguíneos na área neoplásica. Isso permite a oxigenação do tumor e seu posterior alargamento. Ao usar inibidores das tirosina quinases apropriadas, este processo pode ser bloqueado. Este grupo de drogas inclui:
- semaxinib
- vatalanib
- sunitinib
- sorafenib
Os inibidores do receptor do fator de crescimento plaquetário são usados para tratar a leucemia mielóide, glioblastoma e muitos outros cânceres. Eles também são usados como imunossupressores na artrite reumatóide. Este grupo inclui:
tandutinib
leflunomida
Efeitos colaterais dos inibidores da tirosina quinase
Os efeitos colaterais dessas drogas são observados em mais de 70% dos pacientes. Felizmente, eles geralmente têm um nível de gravidade moderado a leve. A pneumonia intersticial é uma complicação séria da terapia, mas ocorre muito raramente.
Os efeitos colaterais mais comuns:
- diarréia
- mudanças de pele
- fraqueza
- disfunção hepática
Literatura
- Płużański A, Piorek A. Os efeitos colaterais dos inibidores da tirosina quinase - diretrizes de gerenciamento. Oncol Clin Pract 2016; 12: 113-118. DOI: 10.5603 / OCP.2016.0004. acesso online
- Inibidores da tirosina quinase na terapia anticâncer - Inibidores da tirosina quinase na terapia anticâncer, Katarzyna Sobańska, Edyta Szałek, Agnieszka Kamińska, Edmund Grześkowiak, FARMACJA WSPÓŁCZESNA 2011; 4: 185-190, acesso on-line
- Tirosina quinases - Um novo objetivo da terapia anticâncer, Ireneusz Majsterek, Dariusz Pytel, Janusz Błasiak, Postępy Biochemii, acesso on-line
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