Javlor

1 ml de concentrado contém 25 mg de vinflunina (como ditartrato).

Açao

Droga anticâncer. Ao se ligar à tubulina nos locais de ligação dos alcalóides Vinca ou próximo a eles, a vinflunina inibe sua polimerização nos microtúbulos, interrompe a dinâmica dos microtúbulos, causa inibição progressiva da formação do fuso mitótico e, como resultado, interrompe a mitose celular e a morte celular por apoptose. In vivo, a vinflunina exibe uma potente atividade antitumoral em vários modelos murinos de câncer humano, tanto em termos de prolongamento do tempo de sobrevivência quanto na inibição do crescimento tumoral. A farmacocinética da vinflunina é linear na faixa de dose (30 mg / m2 a 400 mg / m2) usada em pacientes com câncer. A concentração de vinflunina no sangue está em grande medida correlacionada com a gravidade da leucopenia, neutropenia e fadiga. Aproximadamente 67% dele liga-se às proteínas plasmáticas. O volume terminal de distribuição é alto, em torno de 35 l / kg, sugerindo ampla distribuição nos tecidos. É metabolizado por esterases polifuncionais em 4-O-desacetilvililunina (DVFL) - o metabólito ativo e principal metabólito no sangue, e pelo CYP3A4 em outros metabólitos inativos. T0,5 de vinflunina na fase final é de aproximadamente 40 h. O DVFL é formado mais lentamente e é eliminado mais lentamente (T0,5 de aproximadamente 120 h). A vinflunina e seus metabólitos são excretados nas fezes (2/3) e na urina (1/3).

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Dosagem

Por via intravenosa. O tratamento só deve ser iniciado por um médico com experiência no uso de medicamentos anticâncer e ser confinado a unidades especializadas na administração de quimioterapia citotóxica. Um hemograma completo deve ser realizado antes de iniciar cada ciclo de tratamento. Para iniciar o tratamento (primeira administração), o ANC inicial deve ser ≥ 1.500 / mm3, contagem de plaquetas ≥ 100.000 / mm3. A dose recomendada de vinflunina é de 320 mg / m2. a cada 3 semanas Se o status de desempenho (PS) da OMS / ECOG for 1 ou 0 e houver irradiação anterior da pelve, o tratamento deve ser iniciado com uma dose de 280 mg / m2. Na ausência de qualquer toxicidade hematológica no ciclo 1, resultando em atraso ou redução da dose, a dose pode ser aumentada para 320 mg / m2 a cada 3 semanas para os ciclos subsequentes. Atraso da dose em ciclos subsequentes devido à toxicidade. Para pacientes com ANC 3 ou plaquetas 3 no dia da infusão, o tratamento deve ser adiado até a melhora (ANC ≥ 1.000 / mm3 e plaquetas ≥ 100.000 / mm3) e a dose ajustada conforme necessário; se não houver melhora em 2 semanas, o tratamento deve ser interrompido. Se ocorrer toxicidade moderada, grave ou com risco de vida em órgãos-alvo no dia da infusão programada, o tratamento deve ser adiado até que o paciente tenha se recuperado de moderada ou nenhum sinal de toxicidade, ou até que o paciente esteja na linha de base e a dose seja ajustada conforme necessário; se não houver melhora em 2 semanas, o tratamento deve ser interrompido. O tratamento deve ser interrompido se ocorrer isquemia do miocárdio em pacientes com história de infarto do miocárdio ou angina. Ajustes de dose dependendo da toxicidade. Se um paciente apresentar: Neutropenia de grau 4 (ANC 3)> 7 dias ou neutropenia febril (ANC 3 e febre ≥ 38,5 ° C) ou mucosite de grau 2 ou constipação ≥ 5 dias ou ≥ grau 3durando qualquer duração ou qualquer outro tipo de toxicidades de Grau ≥ 3 (exceto vômitos ou náuseas de Grau 3), para o primeiro desses eventos adversos, a dose de vinflunina deve ser reduzida para 280 mg / m2. (para uma dose inicial de 320 mg / m2) ou até 250 mg / m2 (para a dose inicial de 280 mg / m2); para o evento 2, a dose de vinflunina deve ser reduzida para 250 mg / m2. (no caso da dose inicial de 320 mg / m2) ou descontinuar definitivamente o tratamento (no caso da dose inicial de 280 mg / m2); para o evento 3, o tratamento deve ser descontinuado definitivamente (na dose inicial de 320 mg / m2). Ajustes de dose em pacientes com insuficiência hepática. Nenhum ajuste de dose é necessário para pacientes com um tempo de protrombina> 70% do normal (PW) e pelo menos um dos seguintes critérios: . Dose de 200 mg / m2 uma vez a cada 3 semanas é recomendado em pacientes com insuficiência hepática moderada (Child-Pugh B) ou em pacientes com tempo de protrombina ≥ 50% PW e bilirrubina> 3 x LSN e com aminotransferases> LSN e GGT> LSN. A vinflunina não foi estudada em pacientes com insuficiência hepática grave (Child-Pugh C), ou em pacientes com um tempo de protrombina de 5 x LSN, ou com transaminases isoladas> 2,5 x LSN (≥ 5 x LSN apenas se metastático fígado) ou com níveis de GGT> 15 x ULN. Ajustes de dose em pacientes com insuficiência renal. CCr (depuração da creatinina)> 60 ml / min - nenhum ajuste de dose necessário. Insuficiência renal moderada (40 ml / min ≤ CCr ≤ 60 ml / min) - 280 mg / m2 uma vez a cada 3 semanas Insuficiência renal grave (20 ml / min ≤ CCr ≤ 40 ml / min) - 250 mg / m2 de superfície corporal a cada 3 semanas Se ocorrer toxicidade, ajuste a dose para os ciclos de tratamento subsequentes conforme descrito abaixo. Ajustes de dose em pacientes idosos. Não é necessário ajuste de dose para pacientes com 2 anos a cada 3 semanas. Para pacientes ≥ 80 anos de idade - 250 mg / m2 a cada 3 semanas. Se ocorrer toxicidade, a dose deve ser ajustada em ciclos de tratamento subsequentes conforme descrito abaixo. Ajustes de dose de acordo com a toxicidade em pacientes com insuficiência renal ou idosos. Neutropenia de grau 4 (ANC 3)> 7 dias ou neutropenia febril (ANC 3 e febre ≥ 38,5 ° C) ou mucosite de grau 2 ou constipação ≥ 5 dias ou ≥ grau 3 para qualquer duração ou outro tipo Toxicidade de grau ≥ 3 (exceto para vômitos ou náuseas de grau 3), para o primeiro desses eventos adversos, a dose de vinflunina deve ser reduzida para 250 mg / m2. (para uma dose inicial de 280 mg / m2) ou até 225 mg / m2 (para uma dose inicial de 250 mg / m2); para o evento 2, o tratamento deve ser descontinuado definitivamente (independentemente da dose inicial de vinflunina). Forma de dar. O concentrado deve ser diluído antes da administração (usando solução de NaCl a 0,9% para perfusão ou solução de glicose a 5% para perfusão). Administre apenas por via intravenosa, ao longo de uma infusão de 20 minutos. Não administrar em bolus intravenoso. A administração intratecal pode ser fatal. O medicamento pode ser administrado tanto por cateter venoso periférico quanto por acesso central. Quando infundido em uma veia periférica, a vinflunina pode causar irritação na veia; no caso de veias finas ou duras, linfedema ou punção recente da mesma veia, pode ser mais vantajoso administrar o medicamento por meio de um cateter venoso central. Para evitar extravasamento, certifique-se de que a agulha esteja corretamente colocada na veia antes de iniciar a infusão. Para enxaguar a veia, sempre administrar pelo menos o mesmo volume de solução de NaCl a 0,9% para infusão ou solução de glicose a 5% para infusão após diluição do medicamento.

Indicações

Monoterapia para o tratamento de pacientes adultos com carcinoma de células transicionais avançado ou metastático do trato urinário após falha da terapia de platina anterior; a eficácia e segurança da vinflunina não foram estabelecidas em pacientes com status de desempenho (PS) ≥2.

Contra-indicações

Hipersensibilidade à vinflunina, outros alcalóides da vinca ou qualquer um dos excipientes. Infecção grave recente (nas últimas 2 semanas) ou atual. Linha de base Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) 3 para primeira administração, linha de base ANC 3 para administrações subsequentes. Contagem de plaquetas 3. Amamentação.

Precauções

Não há indicações para o uso de vinflunina em crianças. Devem ser realizados hemogramas completos para ANC, plaquetas e níveis de hemoglobina antes de cada infusão de vinflunina. A dose recomendada deve ser reduzida em pacientes com toxicidade hematológica. Utilizar com cuidado em pacientes com risco de arritmias (incluindo insuficiência cardíaca congestiva, história de prolongamento QT, hipocalemia) e em pacientes com história de doença cardíaca (especialmente em pacientes com história de infarto do miocárdio, isquemia ou angina). Os pacientes que recebem o medicamento devem ser cuidadosamente monitorados quanto ao desenvolvimento de efeitos cardíacos adversos. A administração de vinflunina deve ser interrompida em caso de isquemia miocárdica. Devido ao risco de hiponatremia grave, é recomendada a monitorização regular dos níveis de sódio no sangue durante o tratamento com vinflunina. Em pacientes com insuficiência hepática, insuficiência renal moderada a grave, a dose deve ser reduzida em pacientes com ≥75 anos de idade. O tratamento com vinflunina deve ser descontinuado em pacientes com sintomas de síndrome da encefalopatia reversível posterior (PRES) (como cefaleia, confusão, convulsões, distúrbios visuais, hipertensão, náuseas, vômitos). A pressão arterial deve ser monitorada em pacientes que desenvolvem sintomas de PRES. Imagens do cérebro são recomendadas para confirmar o diagnóstico. Os sinais clínicos e radiológicos geralmente remitem rapidamente, sem sequelas, após a interrupção do tratamento. Devido à possibilidade de constipação causada pela vinflunina, os pacientes devem ser aconselhados sobre uma dieta adequada, incluindo hidratação oral, ingestão de fibras e uso de laxantes nos dias 1 a 5 ou 7 do ciclo de tratamento. Pacientes com risco aumentado de constipação (por exemplo, analgésicos opioides concomitantes, câncer peritoneal, resistência abdominal, cirurgia abdominal de grande porte) devem receber laxantes osmóticos uma vez por dia pela manhã antes do café da manhã nos dias 1 a 7. . A dose de vinflunina deve ser ajustada se houver toxicidade gastrointestinal ou mucosite.

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Atividade indesejável

Muito comuns: neutropenia, leucopenia, anemia, trombocitopenia, hiponatremia, diminuição do apetite, neuropatia sensorial periférica, constipação, dor abdominal, vômito, náusea, estomatite, diarreia, alopecia, mialgia, astenia, fadiga, reações no local da injeção , febre, perda de peso. Comum: infecção com neutropenia, infecção (viral, bacteriana, fúngica), neutropenia febril, hipersensibilidade, desidratação, insônia, síncope, dor de cabeça, tontura, neuralgia, disgeusia, neuropatia, dor de ouvido, taquicardia, hipertensão, trombose venosa, inflamação veias, hipotensão, dispneia, tosse, obstrução intestinal, disfagia, alterações na parte bucal da boca, indigestão, erupção cutânea, urticária, coceira, sudorese excessiva, fraqueza muscular, dor nas articulações, costas, mandíbula, membros, ossos, esquelético, dor no peito, calafrios, dor, inchaço. Incomum: sepse neutropênica, dor tumoral (relatada pós-comercialização), síndrome de secreção inadequada de hormônio antidiurético (SIADH) (relatada pós-comercialização), neuropatia motora periférica, distúrbios visuais, vertigem, zumbido, isquemia do miocárdio, infarto do miocárdio, síndrome do desconforto respiratório agudo (ARDS), dor de garganta e laringe, dor ao engolir, distúrbio gástrico, esofagite, alterações gengivais, pele seca, eritema, insuficiência renal, extravasamento, transaminases elevadas, aumento peso corporal. Raros: síndrome da encefalopatia reversível posterior (relatada na experiência pós-comercialização).

Gravidez e lactação

Estudos em animais mostraram que a vinflunina é teratogênica e embriotóxica; existe um risco potencial de desenvolvimento de defeitos embriofetais em humanos. A vinflunina não deve ser usada durante a gravidez, a menos que seja claramente necessário. Homens e mulheres com potencial para engravidar devem usar um método contraceptivo eficaz durante o tratamento e até 3 meses após a última administração de vinflunina. Se ocorrer gravidez durante o tratamento, a paciente deve ser informada do risco para o feto e ser cuidadosamente monitorada. O aconselhamento genético deve ser considerado. O aconselhamento genético também é recomendado para pacientes que desejam ter filhos após a terapia. A amamentação é contra-indicada durante o tratamento com vinflunina. Devido à possibilidade de infertilidade irreversível associada ao tratamento com vinflunina, é aconselhável armazenar a amostra de sêmen antes de iniciar o tratamento.

Comentários

Em caso de efeitos colaterais que afetam a capacidade de concentração e reação (por exemplo, fadiga, tonturas, desmaios), não é recomendado dirigir ou usar máquinas. O medicamento deve ser armazenado de 2-8 graus C.

Interações

A vinflunina não tem propriedades indutoras de CYP1A2, CYP2B6 e CYP3A4, nem é um inibidor de CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 e CYP3A4. Não foram observadas interações farmacocinéticas com cisplatina, carboplatina, capecitabina, gencitabina e doxorrubicina (embora a combinação com doxorrubicina esteja associada a um risco particularmente alto de toxicidade hematológica). A vinflunina é um substrato da Pgp como outros alcalóides da vinca, mas com menor afinidade - o risco de interações clinicamente significativas neste mecanismo deve ser baixo. Inibidores fortes de CYP3A4 (por exemplo, ritonavir, cetoconazol, itraconazol e suco de toranja) e indutores fortes (por exemplo, rifampicina e hipericão - Hypericum perforatum) podem aumentar ou diminuir os níveis sanguíneos de vinflunina e DVFL, respectivamente - a combinação de vinflunina e esses medicamentos devem ser evitados . O paclitaxel e o docetaxel (substratos do CYP3) podem retardar ligeiramente o metabolismo da vinflunina. O uso concomitante de vinflunina e outros medicamentos que prolongam o intervalo QT / QTc não é recomendado devido a um risco aumentado de arritmia. O uso de vinflunina com doxorrubicina peguilada / lipossomal resultou em um aumento aparente de 15-30% na concentração e uma diminuição aparente de 2 a 3 vezes na AUC da doxorrubicina, enquanto não na concentração do metabólito do doxorrubicinol (tais alterações podem estar relacionadas à adsorção da vinflunina nos lipossomas e a uma alteração na distribuição de componentes do sangue) - use este tipo de combinação com cautela. O uso concomitante de analgésicos opióides com vinflunina pode aumentar o risco de prisão de ventre.

A preparação contém a substância: Vinflunina